Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van asunaprevir en daclatasvir bij proefpersonen die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HIV-HCV

• INSLUITINGSCRITERIA

Proefpersonen die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Achttien jaar of ouder bij screening
2. Niet eerder behandeld voor hepatitis C of eerder ervaren bij een eerdere IFN-bevattende behandeling voor chronische HCV-infectie. Patiënten die opnieuw zijn geïnfecteerd met HCV zijn uitgesloten.

3. Vrouwen mogen meedoen als ze ermee instemmen om altijd ten minste twee vormen van anticonceptie te gebruiken. De ene vorm moet barrièrebescherming zijn (d.w.z. condoom of vrouwencondoom) en de andere moet voldoen aan een van de onderstaande criteria:

   1. Niet-vruchtbare status (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden)

      - Heeft een baarmoederverwijdering gehad of

      - Heeft een bilaterale ovariëctomie gehad of

      - Is postmenopauzaal (leeftijd groter dan of gelijk aan 50 en een demonstratie van een totale stopzetting van de menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 1 jaar) of

      - Heeft een bilaterale tubaligatie of eileiderinserts gehad

   2. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen een aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken, zoals een van de volgende:

      - Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap 2 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot voltooiing van de vervolgprocedures en ten minste 5 weken (vrouwen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

      - Gesteriliseerde partner in een betrouwbare monogame relatie.

      • Een intra-uterien apparaat (IUD) 2 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen continu tot voltooiing van de follow-upprocedures en ten minste 5 weken na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.
      • Dubbele anticonceptiemethode (condoom of afsluitkapje [diafragma- of cervix-/gewelfkapje]; zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil).
      • Orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare of enige andere vorm van hormonale anticonceptiva zijn GEEN aanvaardbare vorm van anticonceptie voor vrouwen in dit onderzoek.

4. Mannen mogen deelnemen als ze ermee instemmen om ten minste 2 vormen van anticonceptie te gebruiken. De ene vorm moet barrièrebescherming zijn (d.w.z. condoom of vrouwencondoom) en de andere moet voldoen aan een van de onderstaande criteria:

   1. Zijn steriel of

   2. Stem ermee in om ten minste één van de volgende goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot de voltooiing van de vervolgprocedures en ten minste 14 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

      • Een mannencondoom met zaaddodend middel.
      • Een steriele seksuele partner.
      • Een vrouwelijke seksuele partner die een spiraaltje heeft.
      • Een vrouwelijke seksuele partner die een vrouwencondoom gebruikt met zaaddodend middel, intravaginaal systeem (bijv. NuvaRing [geregistreerd]), pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, of orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva.

5. Chronische GT1b-infectie (2DAA-arm) of chronische GT 1-infectie (1a of 1b) (3DAA-arm) zoals gedocumenteerd door een of meer metingen van serum-HCV-RNA hoger dan of gelijk aan 2.000 IE/ml tijdens screening en ten minste een van de volgende:

   1. Een positief anti-HCV-antilichaam-, HCV-RNA- of HCV-genotypetestresultaat groter dan of gelijk aan 12 maanden voorafgaand aan het basisbezoek (dag 0), samen met huidige positieve HCV-RNA- of anti-HCV-antilichaamtestresultaten.

Of

B. Positieve HCV RNA-test en anti-HCV-antilichaamtestresultaten samen met een leverbiopsie die consistent is met een chronische HCV-infectie of een leverbiopsie uitgevoerd vóór dag 0 met bewijs van een chronische hepatitis C-infectieziekte, zoals de aanwezigheid van fibrose.

6. Status hiv-behandeling:

1. Gedocumenteerde HIV-infectie (gedefinieerd door positief Western-blotresultaat of detecteerbare HIV-virale belasting), ARV onbehandeld gedurende >8 weken voorafgaand aan dosering en met ofwel:

   1. Een aantal CD4 T-cellen groter dan of gelijk aan 500 cellen/mm3 binnen 8 weken na Dag 0 of
   2. Een hiv-virusbelasting van minder dan 500 kopieën/ml met een stabiele CD4-telling gedurende ten minste 3 maanden

2. Gedocumenteerde HIV-1-infectie (gedefinieerd door een positief Western-blotresultaat of detecteerbare HIV-virale lading) op een stabiel protocol-goedgekeurd ARV-regime gedurende meer dan of gelijk aan 4 weken voorafgaand aan de dosering en zal naar verwachting het huidige ARV-regime tot het einde voortzetten van studie met al het volgende

   1. een aantal CD4 T-cellen > 100 cellen/mm3
   2. een gedocumenteerd plasma HIV-1 RNA-niveau dat lager is dan het detectieniveau dat ten minste tweemaal is gemeten in de 4 weken voorafgaand aan de dosering. Als de ondergrens van detectie van het lokale HIV-1 RNA-resultaat >50 kopieën/ml is (bijv. <70 kopieën/ml, mag de hiv-1 RNA-concentratie in het screeningsplasma niet hoger zijn dan 50 kopieën/ml).
   3. HIV-ARV-middelen, waaronder alleen:

A. Raltegrativir plus een van de volgende

B. Tenofovir en emtricitabine of abacavir en lamivudine

7. Documentatie van infectie met alleen hepatitis C genotype 1b (2DAA-arm) of GT 1 (1a of 1b) (3DAA-arm) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 0. HCV-genotype/-subtypen uitgevoerd buiten de NIH worden geaccepteerd voor geschiktheid indien uitgevoerd met de Siemens LiPA v2.0-assay of een assay met gelijkwaardige prestaties bij het identificeren van het HCV-gentype 1b (bijv. Abbott RealTime HCV Genotype II-assay).

8. Leverbiopsie verkregen binnen 36 kalendermaanden voorafgaand aan het basisbezoek (dag 0) om de aan- of afwezigheid van cirrose te verifiëren, behalve zoals hieronder aangegeven. Als er geen recente (<36 maanden) leverbiopsie beschikbaar is, kan voorafgaand aan het basisbezoek een leverbiopsie worden uitgevoerd.

1. Cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Elke biopsie die cirrose aantoont (op elk moment, niet beperkt tot de 36 kalendermaanden voorafgaand aan het basisbezoek).
   2. Een FibroSUR[handelsmerk]-score van >0,75 en een aspartaataminotransferase (AST) plaatjesratio-index (APRI) van >2 in het afgelopen jaar.

2. Afwezigheid van cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Een leverbiopsie uitgevoerd binnen 36 kalendermaanden na screening waaruit blijkt dat er geen cirrose is.

   2. Een FibroSUR[trademark]-score, in het afgelopen jaar, van <0,48 en een APRI van <1.

      Bij gebrek aan een definitieve diagnose van aan- of afwezigheid van cirrose volgens de hierboven beschreven criteria, is een leverbiopsie vereist. De FibroSURE[trademark]test kan worden uitgevoerd en de resultaten kunnen worden gebruikt om de in- en exclusiecriteria te bepalen. Patiënten met Child Pugh B- of C-cirrotica zijn uitgesloten

   9. Vaardigheid om effectief te communiceren met de onderzoeksonderzoeker en ander belangrijk personeel.

   10. Bereidheid om te voldoen aan de studiebeperkingen en -vereisten.

   11. Opioïde-afhankelijke personen moeten deelnemen aan een behandelprogramma onder toezicht.

   12. Proefpersonen moeten een externe huisarts hebben (buiten het Klinisch Centrum en de NIH) voor hun medische behandeling.

   13. Bereidheid om bloed- of weefselmonsters te bewaren voor toekomstig gebruik om leverziekte en immuunfunctie te bestuderen.

   14. Bereidheid om HLA-typering te ondergaan.

   15. Voor het overige gezonde status zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG) en klinische laboratoriummetingen uitgevoerd bij screening.

Anticonceptie

De effecten van ASV en DCV op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in de inclusie- en exclusiecriteria voorafgaand aan deelname aan de studie en tot 5 weken (vrouwen) en 14 weken (mannen) na de laatste dosis studiemedicatie. Hormonale anticonceptie wordt in dit onderzoek NIET beschouwd als een effectieve vorm van anticonceptie voor vrouwelijke proefpersonen. Orale anticonceptiva zijn niet zo effectief bij vrouwen die ASV en DCV gebruiken, dus vrouwen kunnen niet vertrouwen op deze vorm van anticonceptie om zwangerschap te voorkomen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief zwangerschapstestresultaat hebben voordat ze ASV en DCV krijgen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn in de loop van het onderzoek, moet ze het onderzoekspersoneel en haar huisarts onmiddellijk op de hoogte stellen.

UITSLUITINGSCRITERIA

1. Huidige of eerdere geschiedenis van een van de volgende:

   1. Klinisch significante ziekte (anders dan HCV) of enige andere ernstige medische aandoening die de behandeling van de patiënt kan verstoren, beoordeling van naleving van het protocol; proefpersonen die momenteel worden beoordeeld voor een klinisch significante ziekte (anders dan HCV) zijn ook uitgesloten
   2. Gastro-intestinale stoornis met een postoperatieve aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren
   3. Slechte veneuze toegang die de vereiste studiebloedafname belemmert
   4. Klinische hepatische decompensatie (d.w.z. ascites, encefalopathie of varicesbloeding)
   5. Leverinsufficiëntie (bijv. Child-Pugh klasse B [matig] of Child-Pugh klasse C [ernstig])
   6. Solide orgaantransplantatie
   7. Significante longziekte, significante hartziekte of porfyrie.
   8. Instabiele psychiatrische ziekte (proefpersonen met een psychiatrische ziekte die goed onder controle is met een stabiel behandelingsregime of die momenteel geen medicatie nodig hebben, kunnen worden opgenomen)
   9. Elke maligniteit of de behandeling ervan die naar de mening van de PI een voortdurende interferentie met de immuniteit van de gastheer kan veroorzaken; proefpersonen die worden beoordeeld op maligniteit komen niet in aanmerking
   10. Aanzienlijke medicijnallergie (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit)
   11. Chronische leverziekte met een niet-HCV-etiologie (bijv. hemochromatose, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, cholangitis)
2. Positieve nucleotidesequentieanalyses van het NS5A-gen voor Y93H- of L31M/V-polymorfismen alleen voor de 2DAA-arm.
3. Positieve testresultaten bij screening op hepatitis B-virus (HBV), oppervlakteantigeen (HBsAg) of HBV-RNA (alleen ingevuld indien nodig om chronische HBV uit te sluiten)
4. Huidig ​​gebruik van niet-protocol goedgekeurde ARV's
5. Een nieuwe AIDS-definiërende aandoening gediagnosticeerd binnen 30 dagen voorafgaand aan de datum waarop toestemming voor screening is ondertekend of actieve ernstige infectie (anders dan HIV en HCV), waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 0

6. Abnormale hematologische en biochemische parameters bij screening, tenzij de test is herhaald en ten minste één volgend resultaat binnen het aanvaardbare bereik ligt voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, waaronder:

   1. Aantal neutrofielen <750 cellen/mm3
   2. Hemoglobinegehalte <9 g/dL
   3. Aantal bloedplaatjes minder dan of gelijk aan 50.000 cellen/mm3
   4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, berekend door de epidemiologische samenwerkingsformule voor chronische nierziekte: <50 ml/min/1,73 m^2
   5. ALAT- of ASAT-niveau hoger dan of gelijk aan 10 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   6. Serumlipaseniveau hoger dan of gelijk aan 1,5 keer ULN bij screening of tijdens de screeningperiode bij een patiënt met symptomen van pancreatitis
   7. Totaal bilirubinegehalte hoger dan of gelijk aan 2,0 keer ULN, behalve bij personen met het syndroom van Gilbert
   8. Albuminegehalte lager dan of gelijk aan 3,0 g/dL
7. Donatie of bloedverlies van >400 ml binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen
8. Slecht gecontroleerde diabetes zoals blijkt uit een screening van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >10
9. Bekende overgevoeligheid voor ASV, DCV of formuleringshulpstoffen
10. Zwanger of borstvoeding
11. Screening of basislijn met klinisch significante ECG-bevindingen, of persoonlijke/eerstegraads relatieve voorgeschiedenis van Torsade de pointes

12. Noodzaak van het gebruik van de volgende medicijnen vanaf 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelen tot het einde van de behandeling:

    1. Hematologische stimulerende middelen, erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's), granulocyt-koloniestimulerende factor (GCSF), trombopoëtine (TPO)-mimetica
    2. Chronische systemische antineoplastische of immunomodulerende behandeling inclusief suprafysiologische doses van immunosuppressiva zoals corticosteroïden (bijv. prednison-equivalent >10 mg/dag gedurende >2 weken), azathioprine of monoklonale antilichamen (bijv. infliximab)
    3. Onderzoeksmiddelen of apparaten voor elke indicatie
13. Eerdere behandeling met een HCV-proteaseremmer of een DAA
14. Medicijnen voor ziektetoestanden die zijn uitgesloten van het protocol (bijv. actieve kanker, transplantatie) worden niet vermeld onder de rubriek Gelijktijdige medicatie en worden niet toegelaten tot het onderzoek
15. Gebruik van bepaalde medicijnen en kruiden-/natuurlijke supplementen naar goeddunken van de PI, die naar verwachting zullen resulteren in een toename of afname van de blootstelling aan studiemedicatie of niet-studiemedicatie zoals vermeld in Sectie 5.5 tijdens het ontvangen van studiemedicatie en binnen vijf halfwaardetijden of 14 dagen [wat van toepassing is langer] van de eerste dosis studiemedicatie.
16. Richtlijnen voor mede-inschrijving: Mede-inschrijving in andere klinische onderzoeken is beperkt, met uitzondering van inschrijving in observationele onderzoeken of studies die het gebruik van een goedgekeurd medicijn evalueren. Het studiepersoneel moet op de hoogte worden gebracht van de status van mede-inschrijving, aangezien hiervoor voorafgaande goedkeuring van de onderzoeker vereist kan zijn