Bezpečnost, snášenlivost a účinnost asunapreviru a daklatasviru u subjektů koinfikovaných HIV-HCV

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

Do studie se mohou přihlásit subjekty, které splňují následující kritéria:

1. Osmnáctiletý nebo starší při screeningu
2. Naivní k léčbě hepatitidy C nebo k léčbě předchozí chronické infekce HCV obsahující IFN. Pacienti, kteří byli znovu infikováni HCV, jsou vyloučeni.

3. Ženy se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s tím, že budou vždy používat alespoň dvě formy antikoncepce. Jedna forma musí být bariérová ochrana (tj. kondom nebo ženský kondom) a druhá musí splňovat jedno z níže uvedených kritérií:

   1. Stav potenciálně neplodný (tj. fyziologicky neschopný otěhotnět)

      - Prodělal hysterektomii nebo

      - Prodělal oboustrannou ooforektomii nebo

      - je postmenopauzální (věk vyšší nebo roven 50 a prokázání úplného zastavení menstruace po dobu delší nebo rovnající se 1 roku) nebo

      - Má oboustranné podvázání vejcovodů nebo vložku vejcovodů

   2. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a souhlasit s použitím přijatelné formy antikoncepce, jako je kterákoli z následujících:

      - Úplná abstinence od pohlavního styku 2 týdny před podáním studovaného léčiva do dokončení následných procedur a alespoň 5 týdnů (ženy) po poslední dávce studovaného léčiva.

      - Vasektomovaný partner ve spolehlivě monogamním vztahu.

      • Nitroděložní tělísko (IUD) 2 týdny před podáváním studovaných léčiv nepřetržitě až do dokončení následných procedur a alespoň 5 týdnů po poslední dávce studovaných léčiv.
      • Dvojitá metoda antikoncepce (kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální čepice]; spermicidní pěna/gel/film/krém/čípek).
      • Orální, implantabilní, transdermální, injekční nebo jakákoli jiná forma hormonální antikoncepce NEJSOU přijatelnou formou antikoncepce pro ženy v této studii.

4. Muži se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s použitím alespoň 2 forem antikoncepce. Jedna forma musí být bariérová ochrana (tj. kondom nebo ženský kondom) a druhá musí splňovat jedno z níže uvedených kritérií:

   1. Jsou sterilní popř

   2. Souhlasíte s tím, že budete používat alespoň jednu z následujících schválených metod antikoncepce 2 týdny před podáním studovaného léku až do dokončení následných procedur a alespoň 14 týdnů po poslední dávce studovaného léku:

      • Mužský kondom se spermicidem.
      • Sterilní sexuální partner.
      • Sexuální partnerka, která má IUD.
      • Sexuální partnerka používající ženský kondom se spermicidem, intravaginální systém (např. NuvaRing[registrovaný]), bránici se spermicidem, cervikální čepici se spermicidem nebo orální, implantabilní, transdermální nebo injekční antikoncepci.

5. Chronická GT1b (rameno 2DAA) nebo chronická GT 1 (1a nebo 1b) (3DAA rameno) infekce, jak je dokumentováno jedním nebo více měřeními sérové ​​HCV RNA větší nebo rovné 2 000 IU/ml během screeningu a alespoň jedním z následujících:

   1. Pozitivní výsledek testu anti-HCV protilátky, HCV RNA nebo genotypu HCV větší nebo rovný 12 měsícům před základní návštěvou (den 0) spolu s aktuálními pozitivními výsledky testu HCV RNA nebo anti-HCV protilátek.

Nebo

b. Pozitivní výsledky testu HCV RNA a testu protilátek proti HCV spolu s jaterní biopsií konzistentní s chronickou infekcí HCV nebo jaterní biopsií provedenou před dnem 0 s průkazem chronického infekčního onemocnění hepatitidy C, jako je přítomnost fibrózy.

6. Stav léčby HIV:

1. Dokumentovaná infekce HIV (definovaná pozitivním výsledkem Western blot nebo detekovatelnou virovou náloží HIV), ARV neléčená po dobu > 8 týdnů před podáním dávky a mající buď:

   1. Počet CD4 T-buněk vyšší nebo rovný 500 buňkám/mm3 během 8 týdnů ode dne 0 nebo
   2. Virová nálož HIV nižší než 500 kopií/ml se stabilním počtem CD4 po dobu alespoň 3 měsíců

2. Dokumentovaná infekce HIV-1 (definovaná pozitivním výsledkem Western blot nebo detekovatelnou virovou náloží HIV) na stabilním protokolu schváleném ARV režimu po dobu delší nebo rovnající se 4 týdnům před podáním dávky a očekává se, že bude pokračovat v současném režimu ARV až do konce studia se všemi následujícími

   1. počet CD4 T-buněk > 100 buněk/mm3
   2. dokumentovaná hladina HIV-1 RNA v plazmě nižší než hladina detekce naměřená alespoň dvakrát během 4 týdnů před podáním dávky. Pokud je spodní hranice detekce lokálního výsledku HIV-1 RNA >50 kopií/ml (např. <70 kopií/ml, hladina plazmatické HIV-1 RNA při screeningu nemůže překročit 50 kopií/ml).
   3. HIV ARV látky včetně pouze:

A. Raltegrativir plus jeden z následujících

b. Tenofovir a emtricitabin nebo abakavir a lamivudin

7. Dokumentace samotné infekce hepatitidy C genotypu 1b (rameno 2DAA) nebo GT 1 (1a nebo 1b) (rameno 3DAA) během 6 měsíců před dnem 0. Genotyp/subtypy HCV provedené mimo NIH budou akceptovány, pokud budou provedeny pomocí test Siemens LiPA v2.0 nebo test s ekvivalentním výkonem při identifikaci genu HCV lb (např. test Abbott RealTime HCV Genotype II).

8. Jaterní biopsie získaná během 36 kalendářních měsíců před vstupní návštěvou (den 0) k ověření přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy, s výjimkou níže uvedených případů. Pokud není k dispozici žádná nedávná (<36 měsíců) jaterní biopsie, může být jaterní biopsie provedena před základní návštěvou.

1. Cirhóza je definována jako jedna z následujících:

   1. Jakákoli biopsie ukazující cirhózu (kdykoli, neomezená na 36 kalendářních měsíců před výchozí návštěvou).
   2. Skóre FibroSUR[trademark] >0,75 a index poměru krevních destiček aspartátaminotransferázy (AST) (APRI) >2 za poslední rok.

2. Absence cirhózy je definována jako kterýkoli z následujících stavů:

   1. Biopsie jater provedená do 36 kalendářních měsíců od screeningu prokázala nepřítomnost cirhózy.

   2. Skóre FibroSUR[trademark] za poslední rok <0,48 a APRI <1.

      Při absenci definitivní diagnózy přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy podle výše uvedených kritérií je nutná jaterní biopsie. Může být proveden FibroSURE[trademark] test a výsledky mohou být použity ke stanovení kritérií pro zařazení a vyloučení. Pacienti s Child-Pughovou cirhózou B nebo C jsou vyloučeni

   9. Schopnost efektivně komunikovat s řešitelem studie a dalšími klíčovými pracovníky.

   10. Ochota dodržovat studijní omezení a požadavky.

   11. Osoby závislé na opioidech se musí účastnit programu léčby pod dohledem.

   12. Subjekty musí mít externího lékaře primární péče (mimo Klinické centrum a NIH) pro jejich lékařskou péči.

   13. Ochota uchovávat vzorky krve nebo tkáně pro budoucí použití ke studiu onemocnění jater a imunitních funkcí.

   14. Ochota podstoupit HLA typizaci.

   15. Jinak zdravý stav zjištěný anamnézou, fyzikálním vyšetřením, elektrokardiogramem (EKG) a klinickými laboratorními měřeními provedenými při screeningu.

Antikoncepce

Účinky ASV a DCV na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí muži a ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení a vyloučení, před vstupem do studie a do 5 týdnů (ženy) a 14 týdnů (muži) po poslední dávce studovaného léku. Hormonální antikoncepce NENÍ považována za účinnou formu antikoncepce pro ženy v této studii. Perorální antikoncepce není tak účinná u žen užívajících ASV a DCV, takže se ženy nemohou spoléhat na tuto formu antikoncepce, aby zabránily otěhotnění. Ženy v plodném věku musí mít před podáním ASV a DCV negativní výsledek těhotenského testu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v průběhu studie, měla by o tom okamžitě informovat personál studie a svého lékaře primární péče.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

1. Současná nebo předchozí historie některého z následujících:

   1. Klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) nebo jakákoli jiná závažná zdravotní porucha, která může interferovat s léčbou subjektu, posouzení souladu s protokolem; subjekty, které jsou v současné době hodnoceny na klinicky významné onemocnění (jiné než HCV), jsou také vyloučeny
   2. Gastrointestinální porucha s pooperačním stavem, který by mohl interferovat s absorpcí studovaného léku
   3. Špatný žilní přístup brání požadovanému odběru studované krve
   4. Klinická dekompenzace jater (tj. ascites, encefalopatie nebo varixové krvácení)
   5. Porucha funkce jater (např. Child-Pugh třída B [střední] nebo Child-Pugh třída C [těžká])
   6. Transplantace pevných orgánů
   7. Významné plicní onemocnění, významné srdeční onemocnění nebo porfyrie.
   8. Nestabilní psychiatrické onemocnění (mohou být zahrnuti jedinci s psychiatrickým onemocněním, které je dobře kontrolováno stabilním léčebným režimem nebo v současnosti nevyžadují léčbu)
   9. Jakákoli malignita nebo její léčba, která podle názoru PI může způsobit pokračující interferenci s imunitou hostitele; subjekty hodnocené na malignitu nejsou způsobilé
   10. Významná léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita)
   11. Chronické onemocnění jater jiné než HCV etiologie (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, cholangitida)
2. Pozitivní analýzy nukleotidové sekvence genu NS5A pro polymorfismy Y93H nebo L31M/V pouze pro rameno 2DAA.
3. Pozitivní výsledky testů při screeningu na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo HBV RNA (vyplněno pouze v případě potřeby k vyloučení chronické HBV)
4. Současné používání ARV neschválených protokolem
5. Nový stav definující AIDS diagnostikovaný do 30 dnů před datem souhlasu se screeningem je podepsán nebo aktivní závažná infekce (jiná než HIV a HCV), která vyžaduje parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 30 dnů před dnem 0

6. Abnormální hematologické a biochemické parametry při screeningu, pokud nebyl test opakován a alespoň jeden následný výsledek není v přijatelném rozmezí před podáním studovaného léčiva, včetně:

   1. Počet neutrofilů <750 buněk/mm3
   2. Hladina hemoglobinu <9 g/dl
   3. Počet krevních destiček menší nebo roven 50 000 buňkám/mm3
   4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, vypočítaná podle vzorce spolupráce v epidemiologii chronického onemocnění ledvin: <50 ml/min/1,73 m^2
   5. Hladina ALT nebo AST vyšší nebo rovna 10násobku horní hranice normálu (ULN)
   6. Hladina sérové ​​lipázy vyšší nebo rovna 1,5násobku ULN při screeningu nebo během období screeningu u pacienta s příznaky pankreatitidy
   7. Hladina celkového bilirubinu vyšší nebo rovna 2,0násobku ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem
   8. Hladina albuminu nižší nebo rovna 3,0 g/dl
7. Darování nebo ztráta krve > 400 ml během 8 týdnů před první dávkou studovaných léků
8. Špatně kontrolovaný diabetes, jak je indikováno screeningem glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) >10
9. Známá přecitlivělost na ASV, DCV nebo pomocné látky přípravku
10. Těhotné nebo kojící
11. Screening nebo výchozí stav s klinicky významnými nálezy EKG nebo osobní/relativní anamnéza prvního stupně Torsade de pointes

12. Potřeba užívání následujících léků od 21 dnů před zahájením studovaných léků do konce léčby:

    1. Hematologická stimulační činidla, činidla stimulující erytropoézu (ESA), faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF), mimetika trombopoeitinu (TPO)
    2. Chronická systémová antineoplastická nebo imunomodulační léčba zahrnující suprafyziologické dávky imunosupresiv, jako jsou kortikosteroidy (např. ekvivalent prednisonu > 10 mg/den po dobu > 2 týdnů), azathioprin nebo monoklonální protilátky (např. infliximab)
    3. Vyšetřovací prostředky nebo zařízení pro jakoukoli indikaci
13. Předchozí léčba inhibitorem HCV proteázy nebo jakýmkoli DAA
14. Léky pro chorobné stavy vyloučené z protokolu (např. aktivní rakovina, transplantace) nejsou uvedeny v části Souběžná medikace a jsou ze studie zakázány
15. Užívání určitých léků a rostlinných/přírodních doplňků podle uvážení PI, u nichž se očekává, že povedou ke zvýšení nebo snížení expozice studovaným nebo nestudovaným lékům, jak je uvedeno v části 5.5, při příjmu studovaných léků a během pěti poločasů nebo 14 dnů [podle toho, co je delší] první dávky studovaných léků.
16. Pokyny pro společnou registraci: Souběžná registrace v jiných klinických studiích je omezena, s výjimkou účasti v observačních studiích nebo studiích hodnotících použití licencovaného léku. Zaměstnanci studie by měli být informováni o stavu společné registrace, protože to může vyžadovat předchozí souhlas zkoušejícího