治疗阿尔茨海默病的精神病和激越
2024年4月29日 更新者：Davangere P. Devanand、New York State Psychiatric Institute
临床上，许多 AD 患者因激越/攻击或精神病症状而对抗精神病药物没有反应或反应微乎其微，或者他们对这些药物有无法忍受的副作用。 抗精神病药物具有广泛的副作用，包括增加死亡率的风险（与安慰剂相比，抗精神病药物的死亡率高 60-70%）导致 FDA 对痴呆症患者发出黑框警告；最近的一项审查和荟萃分析显示死亡风险增加了 54%。 此外，一些患者对抗精神病药物仅表现出部分反应并且症状持续存在。 由于这些原因，研究人员需要研究替代治疗策略。 目前，没有 FDA 批准的药物用于治疗 AD 中的精神病或激越。
研究人员的创新项目将在随机、双盲、安慰剂对照、为期 12 周的试验（本质上是 II 期试验）中检查低剂量锂盐治疗伴有或不伴有精神病的激越/攻击行为的疗效和副作用。 . 结果将决定大规模临床试验（III 期）的潜力，以确定锂在这些患者中的效用。
研究概览
详细说明
精神病或激越的症状在阿尔茨海默病中很常见。 这些症状与患者的痛苦、护理人员负担的增加、认知能力的快速下降、住院和死亡风险的增加以及医疗保健成本的增加有关。 在最近的一项荟萃分析中，看护者教育和行为矫正研究表明，在治疗这些患者的激越方面具有小到中等的效果。 然而，这些研究都不是双盲的（在此类研究中很难实现），并且没有一个对照组接受与干预组相同的员工时间，因此结果偏向于积极干预。
在已研究的精神药物中，只有抗精神病药在治疗痴呆症患者的精神病和激越方面显示出优于安慰剂的优势。
然而，大多数研究表明抗精神病药物仅比安慰剂有适度的优势，少数研究结果是否定的。 抗精神病药物的副作用包括镇静、锥体外系征、迟发性运动障碍、体重增加和代谢综合征。 一项来自 17 项短期试验的汇总分析表明，接受抗精神病药物治疗的痴呆症患者的死亡率是接受安慰剂的患者死亡率的 1.6 至 1.7 倍（死亡率增加 60-70%）。 这些发现导致 FDA 对痴呆症患者使用抗精神病药物发出黑框警告；最近的一项荟萃分析报告了略低的比值比 1.54（死亡率增加 54%）。
锂与抗惊厥药有几种不同的作用，但两者都对双相情感障碍有效，尤其是躁狂症。 尽管研究人员将在 Young Mania Rating Scale 上监测症状，但这里并未提议使用锂来治疗 AD 中的躁狂症。 在 AD 患者中，已经研究了锂的推定认知增强作用。 一些报告表明，长期使用锂会降低痴呆症的风险，但其他数据显示，使用锂会增加痴呆症的风险。 一项安慰剂对照的单盲锂试验显示，锂对 AD 患者没有认知影响，但最近一项针对 45 名轻度认知障碍（MCI，通常导致临床可诊断的 AD）患者的锂试验显示，锂具有很小的优势（ n=24) 在注意力和其他认知领域优于安慰剂 (n=21)。 这些关于锂的研究均未旨在治疗 AD 中的精神病或激越，具有这些症状的患者通常被排除在这些临床试验之外。
尽管锂是治疗躁狂伴精神病和激越或攻击症状的高效药物，但尚无系统的安慰剂对照试验用于治疗伴或不伴 AD 精神病的激越/攻击行为。 尽管如此，已发表的关于锂治疗老年患者认知能力下降的研究表明，低剂量锂对 MCI 或 AD 患者是安全的。
具体目标和假设 具体目标 1。 比较接受 12 周随机、双盲锂或安慰剂治疗的 AD 患者在有或没有精神病的情况下激越/攻击行为的变化。
主要假设。 在这 12 周内，锂的神经精神量表 (NPI) 的激越/攻击领域得分将比安慰剂显着降低。
次要假设。 在这 12 周内，对锂有反应的比例将明显高于对安慰剂有反应的比例。 反应被定义为 NPI 核心分数降低 30%（定义为激越/攻击、妄想和幻觉的总和）加上 CGI 变化分数大大改善或非常改善（CGI 仅基于这些行为症状）。 探索性假设。 在这 12 周内，以妄想和幻觉的 NPI 领域分数的总和衡量的精神病分数将比安慰剂组更显着降低。 具体目标 2. 与安慰剂相比，通过评估在为期 12 周的锂试验过程中出现的躯体副作用来评估低剂量锂的耐受性。 具体目标 3. 探索锂改善（激越/攻击和精神病评分降低）与血清脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平（基线，12 周）、ACCN1 基因内含子 1 中的 SNP 之间的关联，以及7q11.2 变异 基因位点，因为这些指标与双相情感障碍中的锂反应相关。 研究人员并未在研究人员试验中假设锂的具体作用机制，但将评估这三种锂反应的潜在预测因子，目的是改善患者对个性化治疗的选择。 研究人员将通过将 BDNF 水平的变化与 NPI 激越/攻击和精神病评分的变化相关联，将 BDNF 血清水平作为与锂治疗相关的生物标志物进行检查。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
77
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Florida
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami Miller School of Medicine
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Massachusetts
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Belmont、Massachusetts、美国、02478
- McLean Hospital
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New York
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New York、New York、美国、10032
- New York State Psychiatric Institute
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75235
- University of Texas Southwestern Medical Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 成年男性和女性。
- 根据标准 NIA 标准诊断可能或很可能 AD（McKahnn 等人，1984 年；McKhann 等人，2011 年）
- Folstein MMSE 5-26 满分 30
- 神经精神清单 (NPI) 激越/攻击分量表得分 > 4。在每个分量表（频率 X 严重程度）上，高于 4 的分数代表中度至重度症状。
- 女性患者需绝经后
- 线人的可用性；不会招募没有线人的患者。 缺乏能力的患者必须有代理人。
排除标准：
锂治疗的医学禁忌症或对锂治疗不耐受的既往病史。
本研究中锂的禁忌症包括：导致功能障碍的静息性震颤、上个月跌倒史、未经治疗的甲状腺疾病或任何异常甲状腺功能测试（T3、T4 或 TSH）、肌酐水平大于 1.5 mg/100ml 或肾小球滤过率低于 44ml/min/1.73m2；血压 > 150/90 毫米汞柱；心率 < 50 bpm；基于病史、体格检查和心电图的不稳定心脏病。
- 与锂联用的已知对肾脏有不良影响的药物，包括治疗剂量或更高剂量的利尿剂，即每天大于 25 毫克的氢氯噻嗪或每天大于 10 毫克的呋塞米。 在可行的情况下，同时服用抗抑郁药或抗精神病药的患者将在开始服用锂盐前至少 24 小时停止服用这些药物。 不想停用抗精神病药或抗抑郁药的患者（通常是因为家庭成员/看护人反对）将被允许进入试验，前提是没有同时使用锂和特定精神药物的禁忌症。 在试验期间，将允许患者根据需要接受最多 1 毫克/天的劳拉西泮治疗焦虑/失眠，以及非苯二氮卓类催眠药，例如唑吡坦。
- 目前临床诊断为精神分裂症、分裂情感障碍、其他精神病或双相 1 型障碍（DSM-IV TR 标准）。
- 当前或近期（过去 6 个月）酒精或物质依赖（DSM-IV TR 标准）。
- 由研究精神科医生评估的当前严重抑郁症或自杀倾向。
- 具有严重安全风险或对自己或他人造成身体伤害的风险的自杀行为或危险行为。
- 帕金森病、路易体病、多发性硬化症、中枢神经系统感染、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、其他主要神经系统疾病。
- 临床中风伴有残余神经功能缺损。 脑血管疾病（小梗塞、腔隙、脑室周围疾病）的 MRI 结果在没有临床卒中伴残余神经功能缺损的情况下不会导致排除。
- 急性、严重、不稳定的内科疾病。 对于癌症，将排除患有活动性疾病或转移的患者，但过去成功治疗癌症的病史不会导致排除。
- 基线 EKG 时 QTc 间期 > 460 ms 是治疗的排除标准。
- 高钠血症由血清钠水平 > 150 meq/L 确定。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：锂治疗组
患者将开始服用锂 150 毫克/天，随后在 2 周访视时将剂量滴定为 300 毫克/天，在 4 周访视时为 450 毫克/天，如果耐受并根据锂血浓度。 将在每次研究访视时抽血。 仅当有临床指征时（在较低剂量下没有反应且没有无法忍受的副作用）才会发生这种向上剂量滴定。 出现副作用（例如震颤、跌倒）的患者将减少剂量。 |
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂组
患者将开始服用 150 毫克/天的安慰剂，随后在 2 周访视时将剂量滴定至 300 毫克/天，在 4 周访视时增加至 450 毫克/天，如果耐受且基于假锂血浓度。 将在第 2、4、6、8 和 12 周抽血检测假锂水平。 仅当有临床指征时（在较低剂量下没有反应且没有无法忍受的副作用）才会发生这种向上剂量滴定。 出现副作用（例如震颤、跌倒）的患者将减少剂量。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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神经精神量表 (NPI) 激越/攻击领域评分的变化
大体时间：在筛选时进行评估，第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周
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神经精神量表 (NPI) 激越/攻击域是结合激越和攻击症状使用的测量方法。
频率 X 严重性评分，范围 0-12。
最低分数为 0，最高分数为 12。分数越高，结果越差，表明更加激动和攻击性行为。
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在筛选时进行评估，第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床反应者定义为 NPI 核心分数（激动/攻击、妄想和幻觉的 NPI 领域的总分）下降 30%，同时临床总体印象 (CGI) 行为改变分数为 1 或 2
大体时间：第 12 周
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如果两个标准都满足，则患者被分类为反应者（分数=1），如果两个标准均未满足，则患者被分类为无反应者（分数=0）。
确定响应者状态的第一个标准，NPI 核心评分，评分范围为 0-36；激动/攻击、妄想和幻觉症状的三个组成评分中的每一个评分范围为 0-12。
对于每个症状和总分，分数越高表示症状越多。
确定响应者状态的第二个标准是临床总体印象 (CGI)，用于评估整体行为的变化；评分范围为 1-7，较高的分数表示随时间恶化，较低的分数表示随时间改善。
只有符合这两个标准的患者，评估为与基线相比的变化，才算作反应者；所有其他患者均无反应。
报告了在第 12 周表现出改善的患者；前几周的分数仅用于评估整个研究的进展。
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第 12 周
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临床整体印象 (CGI) 行为改变
大体时间：第 12 周
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临床总体印象 (CGI) 行为变化评分是用于评估整体行为变化的指标；评分范围为 1-7，较高的分数表示随时间恶化，较低的分数表示随时间改善。
1-3 分表示改善。
仅报告在第 12 周表现出改善的患者；前几周的分数仅用于评估整个研究的进展。
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第 12 周
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治疗紧急体征和症状
大体时间：在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周评估
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治疗紧急症状量表，涵盖 26 种躯体症状，每种症状被评为存在（分数 = 1）或不存在（分数 = 0）。
总分是使用的衡量标准，评分范围为 0-26；较高的分数表示更多的躯体症状。
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在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周评估
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辛普森-安格斯量表
大体时间：在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周评估
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辛普森安格斯锥体外系征量表需要亲自检查以评估步态、手臂下垂、肩部抖动、肘部僵硬、腕部僵硬、腿部下垂、低头、眉间敲击、震颤和流涎。
总分是使用的衡量标准，范围 0-40；较高的分数表示体征的严重程度增加。
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在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周评估
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日常生活的基本活动 (BADL)
大体时间：在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周评估
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日常生活的基本活动，包括 6 项功能：洗澡、穿衣、如厕、转移、大小便和进食。
每个项目评分为未受损=1，受损=0。
总分是使用的衡量标准，范围 0-6；分数越高表示功能越好。
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在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周评估
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Zarit 看护者负担访谈
大体时间：在第 0 周、第 4 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周进行评估
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Zarit 看护者负担 与看护者的访谈要求对 22 个项目进行排序，每个项目的回答从“从不”（得分 0）到“几乎总是”（得分 4）。
总分是使用的衡量标准；范围为 0-88，分数越高表示照顾者的负担越大。
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在第 0 周、第 4 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周进行评估
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青年狂热评定量表
大体时间：在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周进行评估
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青年躁狂评定量表总分是用于评估躁狂症状的衡量标准；每个项目都是一个按严重程度评级的症状。
评分范围 0-60。
最低分数为 0 分，最高分数为 60 分。
分数越高意味着结果越差。
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在第 0 周、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周、第 10 周、第 12 周进行评估
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Folstein 简易精神状态检查
大体时间：在筛选时评估，第 12 周
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用于评估认知障碍程度的 30 项问卷。
评估定位、注册、注意力/计算、回忆、语言、重复和命令。
总分是使用的衡量标准；范围为 0-30，分数越高表明整体认知功能越好。
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在筛选时评估，第 12 周
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严重受损的电池
大体时间：在第 0 周、第 12 周评估
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用于评估患者认知能力的神经心理学测试。
要求患者完成一些小任务，例如绘制形状和打印他们的名字。
他们还被要求记住某些名称和物品，例如杯子和勺子，以及评估者的名字。
总分是使用的衡量标准；范围为 0-100，分数越高表示认知越好。
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在第 0 周、第 12 周评估
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：DP Devanand, MD、Columbia University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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- Devanand DP, Strickler JG, Huey ED, Crocco E, Forester BP, Husain MM, Vahia IV, Andrews H, Wall MM, Pelton GH. Lithium Treatment for Agitation in Alzheimer's disease (Lit-AD): Clinical rationale and study design. Contemp Clin Trials. 2018 Aug;71:33-39. doi: 10.1016/j.cct.2018.05.019. Epub 2018 May 31.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2014年6月1日
初级完成 (实际的)
2020年1月1日
研究完成 (实际的)
2020年1月1日
研究注册日期
首次提交
2014年4月29日
首先提交符合 QC 标准的
2014年5月1日
首次发布 (估计的)
2014年5月2日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2024年5月2日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年4月29日
最后验证
2024年4月1日
更多信息
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