Behandling av psykos och agitation vid Alzheimers sjukdom

Symtom på psykos eller agitation är vanliga vid Alzheimers sjukdom. Dessa symtom är förknippade med nöd för patienten, en ökad börda för vårdgivare, snabbare kognitiv försämring, större risk för institutionalisering och dödlighet samt ökade vårdkostnader. I en färsk metaanalys avslöjade studier av vårdgivareutbildning och beteendemodifiering en liten till medelstor effektstorlek vid behandling av agitation hos dessa patienter. Ingen av dessa studier var dock dubbelblind (svårt att uppnå i sådana studier) och ingen hade en kontrollgrupp som fick samma mängd personaltid som interventionsgruppen, vilket fördelade resultaten mot den aktiva interventionen.

Bland de psykotropa läkemedel som har studerats har endast antipsykotika visat överlägsenhet gentemot placebo för behandling av psykos och agitation hos patienter med demens.

De flesta studier visar dock endast måttlig överlägsenhet för antipsykotiska medel jämfört med placebo och ett fåtal studier har varit negativa. Biverkningarna av antipsykotiska läkemedel inkluderar sedering, extrapyramidala tecken, tardiv dyskinesi, viktökning och det metabola syndromet. En samlad analys från 17 korttidsstudier visade att dödligheten hos patienter med demens som fick antipsykotiska läkemedel var 1,6 till 1,7 gånger så hög (60-70 % ökning av dödligheten) som dödligheten hos patienter som fick placebo. Dessa fynd ledde till att FDA utfärdade en svart-box-varning för användning av antipsykotiska läkemedel hos patienter med demens; en nyare metaanalys rapporterade en något lägre oddskvot på 1,54 (54 % ökning i dödlighet).

Litium har flera olika effekter från antikonvulsiva medel, även om båda är effektiva vid bipolär sjukdom, särskilt mani. Litium föreslås inte här för att behandla mani vid AD, även om utredarna kommer att övervaka symtomen på Young Mania Rating Scale. Hos patienter med AD har litium studerats för dess förmodade kognitiva förbättrande effekter. Ett fåtal rapporter tyder på att kronisk litiumanvändning minskar risken för demens, men andra data visar ökad demensrisk med litiumanvändning. En placebokontrollerad, enkelblind litiumstudie visade inga kognitiva effekter hos patienter med AD, men en nyligen genomförd prövning av litium hos 45 patienter med mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI, som ofta leder till kliniskt diagnostiserbar AD) visade en liten fördel för litium ( n=24) över placebo (n=21) i uppmärksamhet och andra kognitiva domäner. Ingen av dessa studier med litium var avsedda att behandla psykos eller agitation vid AD, och patienter med dessa symtom exkluderades vanligtvis i dessa kliniska prövningar.

Det har inte gjorts någon systematisk placebokontrollerad prövning av litium för att behandla agitation/aggression med eller utan psykos vid AD även om litium är en mycket effektiv behandling för mani med psykos och symtom på agitation eller aggression. Icke desto mindre visar de publicerade studierna av litium för att behandla kognitiv försämring hos äldre patienter att lågdos litium är säkert hos patienter med MCI eller AD.

Specifika mål och hypoteser Specifikt mål 1. Att jämföra förändringar i agitation/aggression med eller utan psykos hos patienter med AD som får 12 veckors randomiserad, dubbelblind behandling med litium eller placebo.

Primär hypotes. Under dessa 12 veckor kommer agitations-/aggressionsdomänpoängen på den neuropsykiatriska inventeringen (NPI) att minska betydligt mer på litium än placebo.

Sekundär hypotes. Under dessa 12 veckor kommer andelen som svarat på litium att vara betydligt större än andelen som svarat på placebo. Respons definieras som en 30 % minskning av NPI-kärnpoäng (definierad som summan av domäner för agitation/aggression, vanföreställningar och hallucinationer) plus en CGI Change-poäng på mycket förbättrad eller mycket förbättrad (CGI baserat endast på dessa beteendesymtom). Utforskande hypotes. Under dessa 12 veckor kommer psykospoängen, mätt som summan av NPI-domänpoängen för vanföreställningar och hallucinationer, att minska betydligt mer på litium än placebo. Specifikt syfte 2. Att utvärdera tolerabiliteten av lågdos litium genom att bedöma framträdande somatiska biverkningar under loppet av den 12 veckor långa studien på litium jämfört med placebo. Specifikt mål 3. Att undersöka samband mellan förbättring av litium (minskning av agitation/aggression och psykospoäng) och nivåer av neurotrofisk faktor (BDNF) i serum (baslinje, 12 veckor), en SNP i intron 1 av ACCN1-genen, och variation vid 7q11.2 genlokus, eftersom dessa index är associerade med litiumsvar vid bipolär sjukdom. Utredarna postulerar inte en specifik verkningsmekanism för litium i utredarnas studie, men kommer att utvärdera dessa tre potentiella prediktorer för litiumsvar i syfte att förbättra patientvalet för personlig behandling. Utredarna kommer att undersöka BDNF-serumnivåer som ett biomarkörkorrelat av litiumbehandling genom att korrelera förändringar i BDNF-nivåer med förändringar i NPI-agitation/aggression och psykospoäng.