Behandlung von Psychose und Agitation bei der Alzheimer-Krankheit

Symptome einer Psychose oder Unruhe sind bei der Alzheimer-Krankheit üblich. Diese Symptome sind mit Stress für den Patienten, einer erhöhten Belastung für die Pflegekräfte, einem schnelleren kognitiven Verfall, einem größeren Risiko der Heimeinweisung und Mortalität sowie erhöhten Gesundheitskosten verbunden. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse zeigten Studien zur Ausbildung von Pflegekräften und Verhaltensänderungen eine kleine bis mittlere Effektgröße bei der Behandlung von Agitation bei diesen Patienten. Keine dieser Studien war jedoch doppelblind (in solchen Studien schwer zu erreichen) und keine hatte eine Kontrollgruppe, die die gleiche Menge an Personalzeit wie die Interventionsgruppe erhielt, wodurch die Ergebnisse in Richtung der aktiven Intervention verzerrt wurden.

Unter den untersuchten Psychopharmaka haben nur Antipsychotika eine Überlegenheit gegenüber Placebo zur Behandlung von Psychosen und Agitation bei Patienten mit Demenz gezeigt.

Die meisten Studien zeigen jedoch nur eine mäßige Überlegenheit des Antipsychotikums gegenüber Placebo, und einige wenige Studien waren negativ. Zu den Nebenwirkungen antipsychotischer Medikamente gehören Sedierung, extrapyramidale Symptome, tardive Dyskinesie, Gewichtszunahme und das metabolische Syndrom. Eine gepoolte Analyse von 17 Kurzzeitstudien zeigte, dass die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Demenz, die antipsychotische Medikamente erhielten, 1,6- bis 1,7-mal so hoch war (60-70 % Anstieg der Sterblichkeitsrate) wie die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die Placebo erhielten. Diese Ergebnisse veranlassten die FDA, eine Black-Box-Warnung für die Verwendung von Antipsychotika bei Patienten mit Demenz herauszugeben; eine neuere Meta-Analyse ergab ein etwas niedrigeres Odds Ratio von 1,54 (54 % Anstieg der Sterblichkeitsrate).

Lithium hat verschiedene Wirkungen von Antikonvulsiva, obwohl beide bei bipolaren Störungen, insbesondere Manie, wirksam sind. Lithium wird hier nicht zur Behandlung von Manie bei AD vorgeschlagen, obwohl die Ermittler die Symptome auf der Young Mania Rating Scale überwachen werden. Bei Patienten mit AD wurde Lithium auf seine mutmaßliche kognitive Verbesserungswirkung untersucht. Einige Berichte deuten darauf hin, dass der chronische Lithiumkonsum das Demenzrisiko verringert, andere Daten zeigen jedoch ein erhöhtes Demenzrisiko bei Lithiumkonsum. Eine placebokontrollierte, einfach verblindete Lithiumstudie zeigte keine kognitiven Wirkungen bei Patienten mit AD, aber eine kürzlich durchgeführte Studie mit Lithium bei 45 Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI, die oft zu einer klinisch diagnostizierbaren AD führt) zeigte einen kleinen Vorteil für Lithium ( n=24) gegenüber Placebo (n=21) in Aufmerksamkeit und anderen kognitiven Bereichen. Keine dieser Studien mit Lithium war darauf ausgerichtet, Psychosen oder Unruhe bei AD zu behandeln, und Patienten mit diesen Symptomen wurden typischerweise von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.

Es gab keine systematische placebokontrollierte Studie mit Lithium zur Behandlung von Agitiertheit/Aggression mit oder ohne Psychose bei AD, obwohl Lithium eine hochwirksame Behandlung für Manie mit Psychose und Symptomen von Agitiertheit oder Aggression ist. Nichtsdestotrotz zeigen die veröffentlichten Studien zu Lithium zur Behandlung des kognitiven Rückgangs bei älteren Patienten, dass niedrig dosiertes Lithium bei Patienten mit MCI oder AD sicher ist.

Spezifische Ziele und Hypothesen Spezifisches Ziel 1. Vergleich der Veränderungen der Agitiertheit/Aggression mit oder ohne Psychose bei Patienten mit AD, die eine 12-wöchige randomisierte, doppelblinde Behandlung mit Lithium oder Placebo erhalten.

Primäre Hypothese. Während dieser 12 Wochen wird der Agitiertheits-/Aggressionsdomänenwert im Neuropsychiatric Inventory (NPI) unter Lithium signifikant stärker sinken als unter Placebo.

Sekundäre Hypothese. In diesen 12 Wochen wird der Anteil der Responder auf Lithium signifikant größer sein als der Anteil der Responder auf Placebo. Das Ansprechen ist definiert als eine 30-prozentige Abnahme des NPI-Kernwerts (definiert als die Summe der Bereiche für Unruhe/Aggression, Wahnvorstellungen und Halluzinationen) plus einen CGI-Änderungswert von stark verbessert oder sehr stark verbessert (CGI basiert nur auf diesen Verhaltenssymptomen). Explorative Hypothese. Während dieser 12 Wochen wird der Psychose-Score, gemessen an der Summe der NPI-Domain-Scores für Wahnvorstellungen und Halluzinationen, unter Lithium signifikant stärker sinken als unter Placebo. Spezifisches Ziel 2. Bewertung der Verträglichkeit von niedrig dosiertem Lithium durch Bewertung auftretender somatischer Nebenwirkungen im Verlauf der 12-wöchigen Studie zu Lithium im Vergleich zu Placebo. Spezifisches Ziel 3. Erforschung von Zusammenhängen zwischen der Verbesserung von Lithium (Abnahme der Agitations-/Aggressions- und Psychosewerte) und den Serumspiegeln des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) (Basislinie, 12 Wochen), einem SNP in Intron 1 des ACCN1-Gens und Variation bei 7q11.2 Genlocus, da diese Indizes mit der Lithiumreaktion bei bipolarer Störung assoziiert sind. Die Prüfärzte postulieren keinen spezifischen Wirkungsmechanismus für Lithium in der Prüfarztstudie, werden jedoch diese drei potenziellen Prädiktoren für das Ansprechen auf Lithium mit dem Ziel bewerten, die Patientenauswahl für eine personalisierte Behandlung zu verbessern. Die Forscher werden die BDNF-Serumspiegel als ein Biomarker-Korrelat der Lithiumbehandlung untersuchen, indem sie die Veränderung der BDNF-Spiegel mit der Veränderung der NPI-Erregung/Aggression und der Psychosewerte korrelieren.