Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Behandeling van psychose en agitatie bij de ziekte van Alzheimer

29 april 2024 bijgewerkt door: Davangere P. Devanand, New York State Psychiatric Institute

Klinisch gezien reageren veel patiënten met AD niet of slechts minimaal op antipsychotica voor symptomen van agitatie/agressie of psychose, of ze hebben ondraaglijke bijwerkingen van deze medicijnen. Antipsychotica hebben een breed scala aan bijwerkingen, waaronder het risico op verhoogde mortaliteit (60-70% hoger sterftecijfer bij antipsychotica in vergelijking met placebo) dat leidde tot een FDA black box-waarschuwing voor patiënten met dementie; een recentere review en meta-analyse toonden een 54% verhoogd risico op overlijden. Bovendien reageren sommige patiënten slechts gedeeltelijk op antipsychotica en blijven de symptomen bestaan. Om deze redenen moeten de onderzoekers alternatieve behandelstrategieën bestuderen. Momenteel is er geen door de FDA goedgekeurde medicatie voor de behandeling van psychose of agitatie bij AD.

Het innovatieve project van de onderzoekers zal de werkzaamheid en bijwerkingen onderzoeken van een lage dosis lithiumbehandeling van agitatie/agressie met of zonder psychose bij 80 patiënten met AD in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 12 weken durende studie (in wezen een fase II-studie). . De resultaten zullen het potentieel bepalen voor een grootschalige klinische studie (fase III) om het nut van lithium bij deze patiënten vast te stellen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Symptomen van psychose of agitatie komen vaak voor bij de ziekte van Alzheimer. Deze symptomen gaan gepaard met angst voor de patiënt, een grotere belasting voor zorgverleners, een snellere cognitieve achteruitgang, een groter risico op opname in een instelling en sterfte, en hogere kosten voor gezondheidszorg. In een recente meta-analyse toonden studies naar educatie van zorgverleners en gedragsverandering een kleine tot gemiddelde effectgrootte aan bij de behandeling van agitatie bij deze patiënten. Geen van deze studies was echter dubbelblind (moeilijk te bereiken in dergelijke studies) en geen enkele had een controlegroep die dezelfde hoeveelheid personeelstijd kreeg als de interventiegroep, waardoor de resultaten naar de actieve interventie neigden.

Van de onderzochte psychotrope medicijnen bleken alleen antipsychotica superieur te zijn ten opzichte van placebo voor de behandeling van psychose en agitatie bij patiënten met dementie.

De meeste onderzoeken tonen echter slechts een matige superioriteit aan voor antipsychotica ten opzichte van placebo en enkele onderzoeken waren negatief. De bijwerkingen van antipsychotica zijn sedatie, extrapiramidale symptomen, tardieve dyskinesie, gewichtstoename en het metabool syndroom. Een gepoolde analyse van 17 kortetermijnonderzoeken toonde aan dat het sterftecijfer bij patiënten met dementie die antipsychotica kregen 1,6 tot 1,7 keer zo hoog was (60-70% toename in sterftecijfer) als het sterftecijfer bij patiënten die placebo kregen. Deze bevindingen brachten de FDA ertoe een black-box-waarschuwing af te geven voor het gebruik van antipsychotica bij patiënten met dementie; een recentere meta-analyse rapporteerde een iets lagere odds ratio van 1,54 (54% toename in sterftecijfer).

Lithium heeft verschillende werkingen van anticonvulsiva, hoewel beide effectief zijn bij bipolaire stoornis, vooral bij manie. Lithium wordt hier niet voorgesteld om manie bij AD te behandelen, hoewel de onderzoekers de symptomen op de Young Mania Rating Scale zullen volgen. Bij patiënten met AD is lithium onderzocht vanwege zijn vermeende cognitieve versterkende effecten. Enkele rapporten suggereren dat chronisch lithiumgebruik het risico op dementie vermindert, maar andere gegevens tonen een verhoogd risico op dementie bij lithiumgebruik. Een placebogecontroleerde, enkelblinde lithiumstudie toonde geen cognitieve effecten bij patiënten met AD, maar een recent onderzoek met lithium bij 45 patiënten met milde cognitieve stoornissen (MCI, wat vaak leidt tot klinisch diagnosticeerbare AD) toonde een klein voordeel voor lithium ( n=24) ten opzichte van placebo (n=21) in aandacht en andere cognitieve domeinen. Geen van deze onderzoeken met lithium was bedoeld om psychose of agitatie bij AD te behandelen, en patiënten met deze symptomen werden doorgaans uitgesloten van deelname aan deze klinische onderzoeken.

Er is geen systematische, placebogecontroleerde studie uitgevoerd met lithium voor de behandeling van agitatie/agressie met of zonder psychose bij AD, hoewel lithium een ​​zeer effectieve behandeling is voor manie met psychose en symptomen van agitatie of agressie. Desalniettemin tonen de gepubliceerde onderzoeken naar lithium voor de behandeling van cognitieve achteruitgang bij oudere patiënten aan dat een lage dosis lithium veilig is bij patiënten met MCI of AD.

Specifieke doelen en hypothesen Specifiek doel 1. Veranderingen in agitatie/agressie met of zonder psychose vergelijken bij patiënten met de ziekte van Alzheimer die 12 weken gerandomiseerde, dubbelblinde behandeling met lithium of placebo krijgen.

Primaire hypothese. Gedurende deze 12 weken zal de agitatie/agressie-domeinscore op de Neuropsychiatric Inventory (NPI) aanzienlijk meer afnemen op lithium dan op placebo.

Secundaire hypothese. Gedurende deze 12 weken zal het percentage responders op lithium aanzienlijk groter zijn dan het percentage responders op placebo. Respons wordt gedefinieerd als een afname van 30% in de NPI-kernscore (gedefinieerd als de som van de domeinen voor agitatie/agressie, wanen en hallucinaties) plus een CGI-veranderingsscore van sterk verbeterd of zeer sterk verbeterd (CGI alleen gebaseerd op deze gedragssymptomen). Verkennende hypothese. Gedurende deze 12 weken zal de psychosescore, gemeten door de som van de NPI-domeinscores voor wanen en hallucinaties, significant meer afnemen op lithium dan op placebo. Specifiek doel 2. Het evalueren van de verdraagbaarheid van een lage dosis lithium door het beoordelen van opkomende somatische bijwerkingen in de loop van de 12 weken durende studie met lithium in vergelijking met placebo. Specifiek doel 3. Het onderzoeken van associaties tussen verbetering op lithium (afname van agitatie/agressie en psychosescores) en serum-brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-niveaus (baseline, 12 weken), een SNP in intron 1 van het ACCN1-gen, en variatie op de 7q11.2 gene locus, omdat deze indices geassocieerd zijn met lithiumrespons bij bipolaire stoornis. De onderzoekers postuleren geen specifiek werkingsmechanisme voor lithium in het onderzoek van de onderzoekers, maar zullen deze drie potentiële voorspellers van lithiumrespons evalueren met als doel de selectie van patiënten voor gepersonaliseerde behandeling te verbeteren. De onderzoekers zullen de BDNF-serumspiegels onderzoeken als een biomarker-correlaat van lithiumbehandeling door verandering in BDNF-spiegels te correleren met verandering in NPI-agitatie/agressie en psychosescores.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

77

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Florida
      • Miami, Florida, Verenigde Staten, 33136
        • University of Miami Miller School of Medicine
    • Massachusetts
      • Belmont, Massachusetts, Verenigde Staten, 02478
        • McLean Hospital
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10032
        • New York State Psychiatric Institute
    • Texas
      • Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75235
        • University of Texas Southwestern Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Mannelijke en vrouwelijke volwassenen.
  2. Diagnose van mogelijke of waarschijnlijke AD volgens standaard NIA-criteria (McKahnn et al, 1984; McKhann et al, 2011)
  3. Folstein MMSE 5-26 van de 30
  4. Neuropsychiatric Inventory (NPI) agitatie/agressie subschaalscore > 4. Op elke subschaal (frequentie X ernst) staat een score hoger dan 4 voor matige tot ernstige symptomen.
  5. Vrouwelijke patiënten moeten postmenopauzaal zijn
  6. Beschikbaarheid informant; patiënten zonder informant worden niet geworven. Patiënten die capaciteitsgebrek hebben, moeten een surrogaat hebben.

Uitsluitingscriteria:

  1. Medische contra-indicatie voor behandeling met lithium of voorgeschiedenis van intolerantie voor behandeling met lithium.

    Contra-indicaties voor lithium in deze studie zijn onder meer: ​​tremor in rust die functionele beperkingen veroorzaakt, voorgeschiedenis van vallen in de afgelopen maand, onbehandelde schildklieraandoening of een abnormale schildklierfunctietest (T3, T4 of TSH), creatininespiegel hoger dan 1,5 mg/100 ml of een glomerulaire filtratiesnelheid minder dan 44 ml/min/1,73 m2; bloeddruk > 150/90 mm Hg; hartslag < 50 bpm; onstabiele hartziekte op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en ECG.

  2. Medicijnen, in combinatie met lithium, waarvan bekend is dat ze nadelige effecten op de nieren hebben, waaronder therapeutische of hogere doses diuretica, d.w.z. hydrochloorthiazide meer dan 25 mg per dag of furosemide meer dan 10 mg per dag. Waar mogelijk zullen patiënten die gelijktijdig antidepressiva of antipsychotica krijgen, gedurende ten minste 24 uur voordat met lithium wordt begonnen, van deze medicijnen worden afgewassen. Patiënten die niet willen stoppen met antipsychotica of antidepressiva, meestal vanwege bezwaar van een familielid/verzorger, mogen deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is voor gelijktijdig gebruik van lithium met die specifieke psychotrope medicatie. Tijdens het onderzoek mogen patiënten naar behoefte lorazepam krijgen tot 1 mg/dag voor angst/slapeloosheid, en niet-benzodiazepine-hypnotica, bijvoorbeeld zolpidem.
  3. Huidige klinische diagnose van schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, andere psychose of bipolaire stoornis 1 (DSM-IV TR-criteria).
  4. Huidige of recente (afgelopen 6 maanden) afhankelijkheid van alcohol of middelen (DSM-IV TR-criteria).
  5. Huidige ernstige depressie of suïcidaliteit zoals beoordeeld door de studiepsychiater.
  6. Suïcidaal gedrag of gevaarlijk gedrag met ernstig veiligheidsrisico of risico op lichamelijk letsel bij zichzelf of anderen.
  7. Ziekte van Parkinson, ziekte van Lewy-lichaampjes, multiple sclerose, CZS-infectie, ziekte van Huntington, amyotrofische laterale sclerose, andere belangrijke neurologische aandoening.
  8. Klinische beroerte met resterende neurologische gebreken. MRI-bevindingen van cerebrovasculaire aandoeningen (kleine infarcten, lacunes, periventriculaire aandoeningen) bij afwezigheid van een klinische beroerte met resterende neurologische uitval leiden niet tot uitsluiting.
  9. Acute, ernstige, onstabiele medische ziekte. Voor kanker zullen patiënten met actieve ziekte of metastasen worden uitgesloten, maar een voorgeschiedenis van succesvol behandelde kanker zal niet tot uitsluiting leiden.
  10. QTc-interval > 460 ms ten tijde van baseline ECG is een uitsluitingscriterium voor behandeling.
  11. Hypernatriëmie zoals bepaald door serumnatriumgehalte > 150 meq/L.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verdrievoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Lithium behandelgroep

De patiënt zal beginnen met lithium 150 mg/dag, met daaropvolgende dosistitratie tot 300 mg/dag bij het bezoek van 2 weken, 450 mg/dag bij het bezoek van 4 weken en 600 mg/dag (maximale dagelijkse dosis) indien verdragen en gebaseerd op lithium bloedspiegel. Bij elk studiebezoek wordt bloed afgenomen. Deze opwaartse dosistitratie zal alleen plaatsvinden als dit klinisch geïndiceerd is (afwezigheid van respons bij lagere doses zonder onaanvaardbare bijwerkingen).

Bij patiënten die bijwerkingen krijgen, bijvoorbeeld tremor, vallen, wordt de dosis verlaagd.
Geneesmiddel: Lithium
Andere namen:
  • lithium carbonaat
Placebo-vergelijker: Placebo-groep

De patiënt zal beginnen met placebo 150 mg/dag, met daaropvolgende dosistitratie tot 300 mg/dag bij het bezoek van 2 weken, 450 mg/dag bij het bezoek van 4 weken en 600 mg/dag (maximale dagelijkse dosis) indien verdragen en gebaseerd op nep lithium bloedspiegel. Bloed zal worden afgenomen voor schijn-lithiumwaarden in week 2, 4, 6, 8 en 12. Deze opwaartse dosistitratie zal alleen plaatsvinden als dit klinisch geïndiceerd is (afwezigheid van respons bij lagere doses zonder onaanvaardbare bijwerkingen).

Bij patiënten die bijwerkingen krijgen, bijvoorbeeld tremor, vallen, wordt de dosis verlaagd.
Geneesmiddel: Placebo

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in neuropsychiatrische inventaris (NPI) Agitatie/agressiedomeinscore
Tijdsspanne: Beoordeeld bij screening, week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
Neuropsychiatric Inventory (NPI) Agitatie/agressiedomein is de gebruikte maatstaf die symptomen van agitatie en agressie combineert. Frequentie X Ernstscore, bereik 0-12. Minimale score is 0, maximale score is 12. Een hogere score is een slechtere uitkomst en duidt op meer agitatie en agressief gedrag.
Beoordeeld bij screening, week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Klinische responder gedefinieerd als een afname van 30% in de NPI-kernscore (somscore van NPI-domeinen van agitatie/agressie, wanen en hallucinaties) samen met een klinische globale impressie (CGI) gedragsveranderingsscore van 1 of 2
Tijdsspanne: Week 12
De patiënt wordt geclassificeerd als responder (score=1) als aan beide criteria wordt voldaan of als non-responder (score=0) als niet aan beide criteria wordt voldaan. Het eerste criterium om de responderstatus te bepalen, de NPI-kernscore, heeft een scorebereik van 0-36; elk van de drie componentscores voor symptomen van agitatie/agressie, wanen en hallucinaties heeft een scorebereik van 0-12. Voor elk symptoom en de totale score geeft een hogere score meer symptomen aan. Het tweede criterium om de status van responder te bepalen, Clinical Global Impression (CGI), wordt gebruikt om verandering in algemeen gedrag te beoordelen; scorebereik 1-7, waarbij hogere scores duiden op verslechtering in de loop van de tijd en lagere scores op verbetering in de loop van de tijd. Alleen patiënten die aan beide criteria voldeden, beoordeeld als verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, werden geteld als responders; alle andere patiënten reageerden niet. Patiënten die verbetering vertoonden in week 12 werden gemeld; scores voor eerdere weken werden alleen gebruikt om de voortgang tijdens het onderzoek te beoordelen.
Week 12
Gedragsverandering van Clinical Global Impression (CGI).
Tijdsspanne: Week 12
Clinical Global Impression (CGI) Gedragsveranderingsscore is de maatstaf die wordt gebruikt om verandering in algemeen gedrag te beoordelen; scorebereik 1-7, waarbij hogere scores duiden op verslechtering in de loop van de tijd en lagere scores op verbetering in de loop van de tijd. Scores variërend van 1-3 geven verbetering aan. Alleen patiënten die verbetering vertoonden in week 12 werden gemeld; scores voor eerdere weken werden alleen gebruikt om de voortgang tijdens het onderzoek te beoordelen.
Week 12
Behandeling Opkomende tekenen en symptomen
Tijdsspanne: Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
Behandeling Emergent Symptom Schaal die 26 somatische symptomen dekt, elk beoordeeld als aanwezig (score=1) of afwezig (score=0). Totale score is de maatstaf die wordt gebruikt met een scorebereik van 0-26; hogere scores duiden op meer somatische symptomen.
Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
Simpson-Angus-schaal
Tijdsspanne: Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
De Simpson Angus-schaal voor extrapiramidale tekens vereist persoonlijk onderzoek om het lopen, het laten vallen van de arm, het schudden van de schouders, de stijfheid van de elleboog, de stijfheid van de pols, het hangen van de benen, het laten vallen van het hoofd, de glabella-tap, tremor en speekselafscheiding te beoordelen. Totale score is de gebruikte maatstaf, bereik 0-40; hogere scores duiden op een grotere ernst van de symptomen.
Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
Basisactiviteiten van het dagelijks leven (BADL)
Tijdsspanne: Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
Basisactiviteiten van het dagelijks leven met items voor 6 functies: baden, aankleden, toiletbezoek, verplaatsen, continentie en eten. Elk item wordt gescoord als onaangetast=1, belemmerd=0. Totale score is de gebruikte maatstaf, bereik 0-6; hogere scores duiden op beter functioneren.
Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
Zarit Verzorger Buren Interview
Tijdsspanne: Beoordeeld in week 0, week 4, week 8, week 10, week 12
Zarit Belastbaarheid mantelzorger In een interview met de mantelzorger werd gevraagd om 22 items op een schaal te rangschikken met antwoorden voor elk item van 'nooit' (score 0) tot 'bijna altijd' (score 4). Totale score is de gebruikte maatstaf; bereik van 0-88, waarbij hogere scores wijzen op een grotere belasting van de mantelzorger.
Beoordeeld in week 0, week 4, week 8, week 10, week 12
Beoordelingsschaal voor Young Mania
Tijdsspanne: Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12
De totale score van de Young Mania Rating Scale is de maatstaf die wordt gebruikt om de symptomen te beoordelen die optreden bij manie; elk item is een symptoom dat wordt beoordeeld op ernst. Scorebereik 0-60. De minimale score is 0 en de maximale score is 60. Hogere scores betekenen een slechter resultaat.
Beoordeeld in week 0, week 2, week 4, week 6, week 8, week 10, week 12

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Folstein Mini-mentale statusexamen
Tijdsspanne: Beoordeeld bij screening, week 12
Vragenlijst met 30 items die wordt gebruikt om de mate van cognitieve stoornissen te beoordelen. Oriëntatie, registratie, aandacht/rekenen, herinneren, taal, herhalingen en commando's worden beoordeeld. Totale score is de gebruikte maatstaf; bereik 0-30, hogere scores wijzen op een betere globale cognitieve functie.
Beoordeeld bij screening, week 12
Batterij met ernstige beperking
Tijdsspanne: Beoordeeld in week 0, week 12
Neuropsychologische test die wordt gebruikt om het cognitieve vermogen van een patiënt te beoordelen. De patiënt wordt gevraagd om kleine taken uit te voeren, zoals het tekenen van vormen en het afdrukken van hun naam. Ze worden ook gevraagd om bepaalde namen en voorwerpen te onthouden, zoals een kopje en een lepel, en de voornaam van de beoordelaar. Totale score is de gebruikte maatstaf; bereik 0-100, hogere scores wijzen op een betere cognitie.
Beoordeeld in week 0, week 12

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

New York State Psychiatric Institute

Medewerkers

National Institute on Aging (NIA)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: DP Devanand, MD, Columbia University

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 januari 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 januari 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

29 april 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

1 mei 2014

Eerst geplaatst (Geschat)

2 mei 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

2 mei 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

29 april 2024

Laatst geverifieerd

1 april 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • #6915
  • 1R01AG047146-01 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Placebo

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Luxembourg

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren