Tratamento da Psicose e Agitação na Doença de Alzheimer

Sintomas de psicose ou agitação são comuns na doença de Alzheimer. Esses sintomas estão associados a sofrimento para o paciente, aumento da carga para os cuidadores, declínio cognitivo mais rápido, maior risco de institucionalização e mortalidade e aumento dos custos com saúde. Em uma meta-análise recente, a educação do cuidador e os estudos de modificação de comportamento revelaram um tamanho de efeito pequeno a médio no tratamento da agitação nesses pacientes. No entanto, nenhum desses estudos foi duplo-cego (difícil de realizar em tais estudos) e nenhum teve um grupo de controle que recebeu a mesma quantidade de tempo da equipe que o grupo de intervenção, distorcendo assim os resultados para a intervenção ativa.

Dentre as medicações psicotrópicas estudadas, apenas os antipsicóticos demonstraram superioridade sobre o placebo no tratamento de psicose e agitação em pacientes com demência.

No entanto, a maioria dos estudos mostra apenas uma superioridade moderada do antipsicótico sobre o placebo e alguns estudos foram negativos. Os efeitos colaterais dos medicamentos antipsicóticos incluem sedação, sinais extrapiramidais, discinesia tardia, ganho de peso e síndrome metabólica. Uma análise agrupada de 17 estudos de curto prazo mostrou que a taxa de mortalidade em pacientes com demência recebendo medicamentos antipsicóticos foi 1,6 a 1,7 vezes maior (60-70% de aumento na taxa de mortalidade) do que a taxa de mortalidade em pacientes recebendo placebo. Essas descobertas levaram o FDA a emitir um aviso de caixa preta para o uso de medicamentos antipsicóticos em pacientes com demência; uma meta-análise mais recente relatou uma razão de chance ligeiramente menor de 1,54 (aumento de 54% na taxa de mortalidade).

O lítio tem várias ações diferentes dos anticonvulsivantes, embora ambos sejam eficazes no transtorno bipolar, especialmente na mania. O lítio não está sendo proposto aqui para tratar a mania na DA, embora os investigadores monitorem os sintomas na Young Mania Rating Scale. Em pacientes com DA, o lítio foi estudado por seus supostos efeitos cognitivos. Alguns relatórios sugerem que o uso crônico de lítio reduz o risco de demência, mas outros dados mostram aumento do risco de demência com o uso de lítio. Um estudo de lítio controlado por placebo, simples-cego, não mostrou efeitos cognitivos em pacientes com DA, mas um estudo recente de lítio em 45 pacientes com comprometimento cognitivo leve (MCI, que muitas vezes leva a DA clinicamente diagnosticável) mostrou uma pequena vantagem para o lítio ( n=24) sobre placebo (n=21) na atenção e outros domínios cognitivos. Nenhum desses estudos com lítio foi planejado para tratar psicose ou agitação na DA, e os pacientes com esses sintomas normalmente foram excluídos desses ensaios clínicos.

Não houve nenhum estudo sistemático controlado por placebo de lítio para tratar agitação/agressão com ou sem psicose na DA, embora o lítio seja um tratamento altamente eficaz para mania com psicose e sintomas de agitação ou agressão. No entanto, os estudos publicados de lítio para tratar o declínio cognitivo em pacientes idosos mostram que doses baixas de lítio são seguras em pacientes com DCL ou DA.

Objetivos Específicos e Hipóteses Objetivo Específico 1. Comparar alterações na agitação/agressão com ou sem psicose em pacientes com DA que receberam 12 semanas de tratamento randomizado, duplo-cego com lítio ou placebo.

Hipótese Primária. Ao longo dessas 12 semanas, a pontuação do domínio agitação/agressão no Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) diminuirá significativamente mais com lítio do que com placebo.

Hipótese Secundária. Ao longo dessas 12 semanas, a proporção de respondedores com lítio será significativamente maior do que a proporção de respondedores com placebo. A resposta é definida como uma diminuição de 30% na pontuação principal do NPI (definida como a soma dos domínios para agitação/agressão, delírios e alucinações) mais uma pontuação de alteração CGI de muito melhor ou muito melhor (CGI com base apenas nesses sintomas comportamentais). Hipótese exploratória. Ao longo dessas 12 semanas, a pontuação de psicose, medida pela soma das pontuações do domínio NPI para delírios e alucinações, diminuirá significativamente mais com lítio do que com placebo. Objetivo Específico 2. Avaliar a tolerabilidade de baixas doses de lítio avaliando os efeitos colaterais somáticos emergentes ao longo do estudo de 12 semanas com lítio em comparação com placebo. Objetivo Específico 3. Explorar associações entre melhora com lítio (diminuição dos escores de agitação/agressividade e psicose) e níveis séricos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (linha de base, 12 semanas), um SNP no íntron 1 do gene ACCN1 e variação no 7q11.2 locus gênico, porque esses índices estão associados à resposta ao lítio no transtorno bipolar. Os investigadores não postulam um mecanismo de ação específico para o lítio no estudo dos investigadores, mas avaliarão esses três preditores potenciais de resposta ao lítio com o objetivo de melhorar a seleção de pacientes para tratamento personalizado. Os investigadores examinarão os níveis séricos de BDNF como um biomarcador correlato do tratamento com lítio, correlacionando a alteração nos níveis de BDNF com a alteração nos escores de agitação/agressão e psicose do NPI.