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Traitement de la psychose et de l'agitation dans la maladie d'Alzheimer

29 avril 2024 mis à jour par: Davangere P. Devanand, New York State Psychiatric Institute

Cliniquement, de nombreux patients atteints de MA ne présentent aucune réponse ou une réponse minimale aux antipsychotiques pour les symptômes d'agitation/agressivité ou de psychose, ou ils ont des effets secondaires intolérables avec ces médicaments. Les antipsychotiques ont un large éventail d'effets secondaires, y compris le risque de mortalité accrue (taux de décès de 60 à 70 % plus élevé sous antipsychotique par rapport au placebo) qui a conduit à un avertissement de la boîte noire de la FDA pour les patients atteints de démence ; une revue et une méta-analyse plus récentes ont montré un risque accru de mortalité de 54 %. De plus, certains patients ne présentent qu'une réponse partielle aux antipsychotiques et les symptômes persistent. Pour ces raisons, les chercheurs doivent étudier des stratégies de traitement alternatives. Actuellement, il n'existe aucun médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la psychose ou de l'agitation dans la MA.

Le projet innovant des chercheurs examinera l'efficacité et les effets secondaires du traitement au lithium à faible dose de l'agitation/agressivité avec ou sans psychose chez 80 patients atteints de MA dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de 12 semaines (essentiellement un essai de phase II) . Les résultats détermineront le potentiel d'un essai clinique à grande échelle (phase III) pour établir l'utilité du lithium chez ces patients.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les symptômes de psychose ou d'agitation sont fréquents dans la maladie d'Alzheimer. Ces symptômes sont associés à une détresse pour le patient, à un fardeau accru pour les soignants, à un déclin cognitif plus rapide, à un risque accru d'institutionnalisation et de mortalité et à une augmentation des coûts des soins de santé. Dans une méta-analyse récente, des études sur l'éducation des soignants et la modification du comportement ont révélé une taille d'effet petite à moyenne dans le traitement de l'agitation chez ces patients. Cependant, aucune de ces études n'était en double aveugle (difficile à réaliser dans de telles études) et aucune n'avait un groupe témoin qui recevait le même temps de personnel que le groupe d'intervention, biaisant ainsi les résultats vers l'intervention active.

Parmi les médicaments psychotropes étudiés, seuls les antipsychotiques ont montré une supériorité par rapport au placebo pour le traitement de la psychose et de l'agitation chez les patients atteints de démence.

Cependant, la plupart des études ne montrent qu'une supériorité modérée des antipsychotiques par rapport au placebo et quelques études ont été négatives. Les effets secondaires des médicaments antipsychotiques comprennent la sédation, les signes extrapyramidaux, la dyskinésie tardive, la prise de poids et le syndrome métabolique. Une analyse groupée de 17 essais à court terme a montré que le taux de mortalité chez les patients atteints de démence recevant des médicaments antipsychotiques était de 1,6 à 1,7 fois plus élevé (augmentation de 60 à 70 % du taux de mortalité) que le taux de mortalité chez les patients recevant un placebo. Ces découvertes ont conduit la FDA à émettre un avertissement de boîte noire pour l'utilisation de médicaments antipsychotiques chez les patients atteints de démence ; une méta-analyse plus récente a rapporté un rapport de cotes légèrement inférieur de 1,54 (augmentation de 54 % du taux de mortalité).

Le lithium a plusieurs actions différentes des anticonvulsivants, bien que les deux soient efficaces dans le trouble bipolaire, en particulier la manie. Le lithium n'est pas proposé ici pour traiter la manie dans la MA bien que les chercheurs surveilleront les symptômes sur l'échelle d'évaluation de la manie de Young. Chez les patients atteints de MA, le lithium a été étudié pour ses effets potentiels d'amélioration cognitive. Quelques rapports suggèrent que l'utilisation chronique de lithium réduit le risque de démence, mais d'autres données montrent un risque accru de démence avec l'utilisation de lithium. Un essai contrôlé par placebo et en simple aveugle sur le lithium n'a montré aucun effet cognitif chez les patients atteints de MA, mais un essai récent sur le lithium chez 45 patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI, qui conduit souvent à une MA cliniquement diagnosticable) a montré un petit avantage pour le lithium ( n = 24) par rapport au placebo (n = 21) dans l'attention et d'autres domaines cognitifs. Aucune de ces études avec le lithium n'était destinée à traiter la psychose ou l'agitation dans la MA, et les patients présentant ces symptômes étaient généralement exclus de ces essais cliniques.

Il n'y a pas eu d'essai systématique contrôlé par placebo sur le lithium pour traiter l'agitation/agressivité avec ou sans psychose dans la MA, même si le lithium est un traitement très efficace pour la manie avec psychose et symptômes d'agitation ou d'agressivité. Néanmoins, les études publiées sur le lithium pour traiter le déclin cognitif chez les patients âgés montrent que le lithium à faible dose est sans danger chez les patients atteints de MCI ou de MA.

Objectifs spécifiques et hypothèses Objectif spécifique 1. Comparer les changements d'agitation/agressivité avec ou sans psychose chez des patients atteints de MA qui reçoivent 12 semaines de traitement randomisé en double aveugle avec du lithium ou un placebo.

Hypothèse primaire. Au cours de ces 12 semaines, le score du domaine agitation/agressivité de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI) diminuera significativement plus sous lithium que sous placebo.

Hypothèse secondaire. Sur ces 12 semaines, la proportion de répondeurs sous lithium sera significativement supérieure à la proportion de répondeurs sous placebo. La réponse est définie comme une diminution de 30 % du score de base du NPI (défini comme la somme des domaines pour l'agitation/l'agressivité, les délires et les hallucinations) plus un score de changement CGI nettement amélioré ou très amélioré (CGI basé uniquement sur ces symptômes comportementaux). Hypothèse exploratoire. Au cours de ces 12 semaines, le score de psychose, mesuré par la somme des scores du domaine NPI pour les délires et les hallucinations, diminuera significativement plus sous lithium que sous placebo. Objectif spécifique 2. Évaluer la tolérabilité du lithium à faible dose en évaluant les effets secondaires somatiques émergents au cours de l'essai de 12 semaines sur le lithium par rapport au placebo. Objectif spécifique 3. Explorer les associations entre l'amélioration du lithium (diminution des scores d'agitation/agressivité et de psychose) et les taux sériques de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) (base, 12 semaines), un SNP dans l'intron 1 du gène ACCN1, et variation au 7q11.2 locus du gène, car ces indices sont associés à la réponse au lithium dans le trouble bipolaire. Les chercheurs ne postulent pas de mécanisme d'action spécifique pour le lithium dans l'essai des chercheurs, mais évalueront ces trois prédicteurs potentiels de la réponse au lithium dans le but d'améliorer la sélection des patients pour un traitement personnalisé. Les chercheurs examineront les taux sériques de BDNF en tant que biomarqueur corrélé au traitement au lithium en corrélant le changement des taux de BDNF avec le changement des scores d'agitation/agressivité NPI et de psychose.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

77

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • University of Miami Miller School of Medicine
    • Massachusetts
      • Belmont, Massachusetts, États-Unis, 02478
        • McLean Hospital
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • New York State Psychiatric Institute
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75235
        • University of Texas Southwestern Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Adultes mâles et femelles.
  2. Diagnostic de la maladie d'Alzheimer possible ou probable selon les critères standard du NIA (McKahnn et al, 1984 ; McKhann et al, 2011)
  3. Folstein MMSE 5-26 sur 30
  4. Score de la sous-échelle d'agitation/agressivité de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI) > 4. Sur chaque sous-échelle (fréquence X gravité), un score supérieur à 4 représente des symptômes modérés à sévères.
  5. Les patientes doivent être post-ménopausées
  6. Disponibilité de l'informateur ; les patients sans informateur ne seront pas recrutés. Les patients qui manquent de capacité doivent avoir une mère porteuse.

Critère d'exclusion:

  1. Contre-indication médicale au traitement au lithium ou antécédent d'intolérance au traitement au lithium.

    Les contre-indications au lithium dans cette étude comprennent : tremblements au repos entraînant une altération fonctionnelle, antécédents de chutes au cours du dernier mois, maladie thyroïdienne non traitée ou tout test anormal de la fonction thyroïdienne (T3, T4 ou TSH), taux de créatinine supérieur à 1,5 mg/100 ml ou un taux de filtration glomérulaire inférieur à 44 ml/min/1,73 m2 ; tension artérielle > 150/90 mm Hg ; fréquence cardiaque < 50 bpm ; maladie cardiaque instable basée sur les antécédents, l'examen physique et l'ECG.

  2. Médicaments, en association avec le lithium, connus pour avoir des effets indésirables sur les reins, y compris des doses thérapeutiques ou supérieures de diurétiques, c'est-à-dire hydrochlorothiazide supérieur à 25 mg par jour ou furosémide supérieur à 10 mg par jour. Dans la mesure du possible, les patients recevant des antidépresseurs ou des antipsychotiques concomitants seront lavés de ces médicaments pendant au moins 24 heures avant de commencer le lithium. Les patients qui ne souhaitent pas interrompre les antipsychotiques ou les antidépresseurs, généralement en raison d'une objection d'un membre de la famille/soignant, seront autorisés à participer à l'essai à condition qu'il n'y ait aucune contre-indication à l'utilisation concomitante de lithium avec ce médicament psychotrope spécifique. Au cours de l'essai, les patients seront autorisés à recevoir du lorazépam au besoin jusqu'à 1 mg/jour pour l'anxiété/l'insomnie, et des hypnotiques non benzodiazépines, par exemple le zolpidem.
  3. Diagnostic clinique actuel de schizophrénie, trouble schizo-affectif, autre psychose ou trouble bipolaire 1 (critères DSM-IV TR).
  4. Dépendance actuelle ou récente (6 derniers mois) à l'alcool ou à une substance (critères DSM-IV TR).
  5. Dépression majeure actuelle ou suicidabilité telle qu'évaluée par le psychiatre de l'étude.
  6. Comportement suicidaire ou comportement dangereux avec un risque grave pour la sécurité ou un risque de blessure physique pour soi-même ou pour autrui.
  7. Maladie de Parkinson, maladie à corps de Lewy, sclérose en plaques, infection du SNC, maladie de Huntington, sclérose latérale amyotrophique, autre trouble neurologique majeur.
  8. AVC clinique avec déficits neurologiques résiduels. Les résultats IRM de maladie cérébrovasculaire (petits infarctus, lacunes, maladie périventriculaire) en l'absence d'AVC clinique avec déficits neurologiques résiduels ne conduiront pas à l'exclusion.
  9. Maladie médicale aiguë, grave et instable. Pour le cancer, les patients atteints d'une maladie active ou de métastases seront exclus, mais les antécédents de cancer traité avec succès ne conduiront pas à l'exclusion.
  10. Un intervalle QTc > 460 ms au moment de l'ECG initial est un critère d'exclusion du traitement.
  11. Hypernatrémie déterminée par une natrémie > 150 meq/L.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Groupe de traitement au lithium

Le patient commencera le lithium 150 mg/jour, avec une titration ultérieure de la dose à 300 mg/jour lors de la visite de 2 semaines, 450 mg/jour lors de la visite de 4 semaines et 600 mg/jour (dose quotidienne maximale) si toléré et basé sur taux sanguin de lithium. Du sang sera prélevé à chaque visite d'étude. Cette augmentation de dose n'aura lieu que si elle est cliniquement indiquée (absence de réponse à des doses plus faibles sans effets secondaires intolérables).

Les patients qui développent des effets secondaires, par exemple des tremblements, des chutes, verront leur dose réduite.
Médicament: Lithium
Autres noms:
  • carbonate de lithium
Comparateur placebo: Groupe placebo

Le patient commencera le placebo 150 mg/jour, avec une titration ultérieure de la dose à 300 mg/jour lors de la visite de 2 semaines, 450 mg/jour lors de la visite de 4 semaines et 600 mg/jour (dose quotidienne maximale) si toléré et basé sur simulacre de taux sanguin de lithium. Du sang sera prélevé pour des taux de lithium fictifs aux semaines 2, 4, 6, 8 et 12. Cette augmentation de dose n'aura lieu que si elle est cliniquement indiquée (absence de réponse à des doses plus faibles sans effets secondaires intolérables).

Les patients qui développent des effets secondaires, par exemple des tremblements, des chutes, verront leur dose réduite.
Médicament: Placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du score du domaine d'agitation/agressivité de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI)
Délai: Évalué lors du dépistage, semaine 0, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8, semaine 10, semaine 12
Le domaine d'agitation/agressivité de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI) est la mesure utilisée qui combine les symptômes d'agitation et d'agressivité. Fréquence X Score d’évaluation de la gravité, plage de 0 à 12. Le score minimum est 0, le score maximum est 12. Un score plus élevé est un pire résultat et indique plus d'agitation et de comportement agressif.
Évalué lors du dépistage, semaine 0, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8, semaine 10, semaine 12

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Répondeur clinique défini comme une diminution de 30 % du score de base NPI (score total des domaines NPI d'agitation/agression, d'illusions et d'hallucinations) associé à un score de changement de comportement de l'impression clinique globale (CGI) de 1 ou 2
Délai: Semaine 12
Le patient est classé comme répondeur (score=1) si les deux critères sont remplis ou comme non-répondeur (score=0) si les deux critères ne sont pas remplis. Le premier critère pour déterminer le statut de répondeur, le score de base NPI, a une plage de notation de 0 à 36 ; chacun des trois scores des composants pour les symptômes d'agitation/agressivité, de délires et d'hallucinations a une échelle de score de 0 à 12. Pour chaque symptôme et le score total, un score plus élevé indique plus de symptômes. Le deuxième critère pour déterminer le statut de répondeur, l'impression globale clinique (CGI), est utilisé pour évaluer le changement de comportement global ; plage de notation de 1 à 7, les scores les plus élevés indiquant une aggravation avec le temps et les scores les plus bas indiquant une amélioration avec le temps. Seuls les patients qui répondaient aux deux critères, évalués comme un changement par rapport à la ligne de base, ont été comptés comme répondeurs ; tous les autres patients étaient non-répondeurs. Les patients qui ont démontré une amélioration à la semaine 12 ont été signalés ; les scores des semaines précédentes n'ont été utilisés que pour évaluer les progrès tout au long de l'étude.
Semaine 12
Changement de comportement de l'impression globale clinique (CGI)
Délai: Semaine 12
Le score de changement de comportement de l'impression globale clinique (CGI) est la mesure utilisée pour évaluer le changement de comportement global ; plage de notation de 1 à 7, les scores les plus élevés indiquant une aggravation avec le temps et les scores les plus bas indiquant une amélioration avec le temps. Les scores allant de 1 à 3 indiquent une amélioration. Seuls les patients qui ont démontré une amélioration à la semaine 12 ont été signalés ; les scores des semaines précédentes n'ont été utilisés que pour évaluer les progrès tout au long de l'étude.
Semaine 12
Signes et symptômes émergents du traitement
Délai: Évalué à Semaine 0, Semaine 2, Semaine 4, Semaine 6, Semaine 8, Semaine 10, Semaine 12
Échelle des symptômes émergents du traitement qui couvre 26 symptômes somatiques, chacun noté comme présent (score=1) ou absent (score=0). Le score total est la mesure utilisée avec une plage de notation de 0 à 26 ; des scores plus élevés indiquent plus de symptômes somatiques.
Évalué à Semaine 0, Semaine 2, Semaine 4, Semaine 6, Semaine 8, Semaine 10, Semaine 12
Échelle de Simpson-Angus
Délai: Évalué à Semaine 0, Semaine 2, Semaine 4, Semaine 6, Semaine 8, Semaine 10, Semaine 12
L'échelle de Simpson Angus pour le signe extrapyramidal nécessite un examen en personne pour évaluer la démarche, la chute des bras, les tremblements de l'épaule, la rigidité du coude, la rigidité du poignet, l'inclinaison des jambes, la chute de la tête, le tapotement de la glabelle, les tremblements et la salivation. Le score total est la mesure utilisée, allant de 0 à 40 ; des scores plus élevés indiquent une sévérité accrue des signes.
Évalué à Semaine 0, Semaine 2, Semaine 4, Semaine 6, Semaine 8, Semaine 10, Semaine 12
Activités de base de la vie quotidienne (BADL)
Délai: Évalué à la semaine 0, à la semaine 2, à la semaine 4, à la semaine 6, à la semaine 8, à la semaine 10, à la semaine 12
Activités de base de la vie quotidienne avec des articles pour 6 fonctions : bain, habillage, toilette, transfert, continence et alimentation. Chaque élément est noté comme non altéré = 1, altéré = 0. Le score total est la mesure utilisée, allant de 0 à 6 ; des scores plus élevés indiquent un meilleur fonctionnement.
Évalué à la semaine 0, à la semaine 2, à la semaine 4, à la semaine 6, à la semaine 8, à la semaine 10, à la semaine 12
Entrevue sur le fardeau des soignants de Zarit
Délai: Évalué à Semaine 0, Semaine 4, Semaine 8, Semaine 10, Semaine 12
Zarit Caregiver Burden Entretien avec l'aidant invité à classer 22 items sur une échelle avec des réponses pour chaque item de « jamais » (score 0) à « presque toujours » (score 4). Le score total est la mesure utilisée ; gamme 0-88 avec des scores plus élevés indiquant un plus grand fardeau pour les soignants.
Évalué à Semaine 0, Semaine 4, Semaine 8, Semaine 10, Semaine 12
Échelle d’évaluation de la jeune manie
Délai: Évalué à la semaine 0, la semaine 2, la semaine 4, la semaine 6, la semaine 8, la semaine 10, la semaine 12
Le score total de l'échelle d'évaluation de la jeune manie est la mesure utilisée pour évaluer les symptômes qui surviennent dans la manie ; chaque élément est un symptôme évalué en fonction de sa gravité. Plage de notation 0-60. Le score minimum est de 0 et le score maximum est de 60. Des scores plus élevés signifient un pire résultat.
Évalué à la semaine 0, la semaine 2, la semaine 4, la semaine 6, la semaine 8, la semaine 10, la semaine 12

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mini-examen de l'état mental de Folstein
Délai: Évalué lors de la sélection, semaine 12
Questionnaire de 30 items utilisé pour évaluer le degré de déficience cognitive. L'orientation, l'enregistrement, l'attention/le calcul, le rappel, le langage, les répétitions et les commandes sont évalués. Le score total est la mesure utilisée ; entre 0 et 30, des scores plus élevés indiquent une meilleure fonction cognitive globale.
Évalué lors de la sélection, semaine 12
Batterie pour déficience grave
Délai: Évalué à la semaine 0, à la semaine 12
Test neuropsychologique utilisé pour évaluer les capacités cognitives d'un patient. Le patient est invité à effectuer de petites tâches telles que dessiner des formes et imprimer son nom. Il leur est également demandé de retenir certains noms et objets, comme une tasse et une cuillère, ainsi que le prénom de l'évaluateur. Le score total est la mesure utilisée ; gamme 0-100, des scores plus élevés indiquent une meilleure cognition.
Évalué à la semaine 0, à la semaine 12

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

New York State Psychiatric Institute

Collaborateurs

National Institute on Aging (NIA)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: DP Devanand, MD, Columbia University

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 janvier 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

1 janvier 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 avril 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 mai 2014

Première publication (Estimé)

2 mai 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

2 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • #6915
  • 1R01AG047146-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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