Leczenie psychozy i pobudzenia w chorobie Alzheimera

W chorobie Alzheimera często występują objawy psychozy lub pobudzenia. Objawy te wiążą się z dystresem dla pacjenta, zwiększonym obciążeniem dla opiekunów, szybszym pogorszeniem funkcji poznawczych, większym ryzykiem hospitalizacji i śmiertelności oraz zwiększonymi kosztami opieki zdrowotnej. W niedawnej metaanalizie, dotyczącej edukacji opiekunów i badań nad modyfikacją zachowania, wykazano niewielki lub średni efekt w leczeniu pobudzenia u tych pacjentów. Jednak żadne z tych badań nie było podwójnie ślepe (trudne do osiągnięcia w takich badaniach) i żadne nie miało grupy kontrolnej, która otrzymała taką samą ilość czasu personelu jak grupa interwencyjna, tym samym odchylając wyniki w kierunku aktywnej interwencji.

Spośród badanych leków psychotropowych tylko leki przeciwpsychotyczne wykazały przewagę nad placebo w leczeniu psychozy i pobudzenia u pacjentów z demencją.

Jednak większość badań wykazuje jedynie umiarkowaną przewagę leków przeciwpsychotycznych nad placebo, a kilka badań było negatywnych. Skutki uboczne leków przeciwpsychotycznych obejmują uspokojenie polekowe, objawy pozapiramidowe, późne dyskinezy, przyrost masy ciała i zespół metaboliczny. Zbiorcza analiza z 17 krótkoterminowych badań wykazała, że ​​śmiertelność pacjentów z demencją otrzymujących leki przeciwpsychotyczne była 1,6 do 1,7 razy wyższa (60-70% wzrost śmiertelności) niż śmiertelność pacjentów otrzymujących placebo. Odkrycia te skłoniły FDA do wydania ostrzeżenia o czarnej skrzynce dotyczącego stosowania leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z demencją; nowsza metaanaliza wykazała nieco niższy iloraz szans wynoszący 1,54 (wzrost śmiertelności o 54%).

Lit ma kilka innych działań niż leki przeciwdrgawkowe, chociaż oba są skuteczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej, zwłaszcza w manii. Litu nie proponuje się tutaj w leczeniu manii w AD, chociaż badacze będą monitorować objawy na Skali Oceny Manii Younga. U pacjentów z AD lit był badany pod kątem jego przypuszczalnego działania wzmacniającego funkcje poznawcze. Kilka raportów sugeruje, że przewlekłe stosowanie litu zmniejsza ryzyko demencji, ale inne dane wskazują na zwiększone ryzyko demencji przy stosowaniu litu. Kontrolowane placebo, pojedynczo ślepe badanie litu nie wykazało wpływu litu na funkcje poznawcze u pacjentów z AD, ale niedawne badanie litu u 45 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI, które często prowadzi do klinicznie rozpoznawalnego AD) wykazało niewielką przewagę litu ( n=24) w porównaniu z placebo (n=21) w zakresie uwagi i innych domen poznawczych. Żadne z tych badań litu nie miało na celu leczenia psychozy lub pobudzenia w AD, a pacjenci z tymi objawami zazwyczaj byli wykluczani z tych badań klinicznych.

Nie przeprowadzono systematycznej kontrolowanej placebo próby litu w leczeniu pobudzenia/agresji z lub bez psychozy w AD, mimo że lit jest wysoce skutecznym lekiem w leczeniu manii z psychozą i objawami pobudzenia lub agresji. Niemniej jednak opublikowane badania litu w leczeniu osłabienia funkcji poznawczych u starszych pacjentów pokazują, że małe dawki litu są bezpieczne u pacjentów z MCI lub AD.

Cele szczegółowe i hipotezy Cel szczegółowy 1. Porównanie zmian w pobudzeniu/agresji z lub bez psychozy u pacjentów z AD, którzy otrzymali 12-tygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe leczenie litem lub placebo.

Hipoteza pierwotna. W ciągu tych 12 tygodni wynik domeny pobudzenia/agresji w Inwentarzu Neuropsychiatrycznym (NPI) zmniejszy się znacznie bardziej w przypadku litu niż w przypadku placebo.

Hipoteza wtórna. W ciągu tych 12 tygodni odsetek osób reagujących na lit będzie znacznie większy niż odsetek osób reagujących na placebo. Odpowiedź jest zdefiniowana jako 30% spadek wyniku podstawowego NPI (zdefiniowanego jako suma domen dla pobudzenia/agresji, urojeń i halucynacji) plus wynik zmiany CGI znacznie poprawiony lub znacznie poprawiony (CGI oparty wyłącznie na tych objawach behawioralnych). Hipoteza eksploracyjna. W ciągu tych 12 tygodni wynik psychozy, mierzony sumą wyników domeny NPI dla urojeń i halucynacji, zmniejszy się znacznie bardziej na litie niż na placebo. Cel szczegółowy 2. Ocena tolerancji małych dawek litu poprzez ocenę pojawiających się somatycznych skutków ubocznych w trakcie 12-tygodniowego badania litu w porównaniu z placebo. Cel szczegółowy 3. Zbadanie powiązań między poprawą poziomu litu (zmniejszenie poziomu pobudzenia/agresji i psychozy) a stężeniem czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) w surowicy (poziom wyjściowy, 12 tygodni), SNP w intronie 1 genu ACCN1 oraz zmiana w 7q11.2 locus genu, ponieważ te wskaźniki są związane z odpowiedzią litu w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Badacze nie postulują konkretnego mechanizmu działania litu w badaniu badaczy, ale ocenią te trzy potencjalne czynniki prognostyczne odpowiedzi litu w celu poprawy selekcji pacjentów do spersonalizowanego leczenia. Badacze zbadają poziomy BDNF w surowicy jako biomarker skorelowany z leczeniem litem, korelując zmiany poziomów BDNF ze zmianami w wynikach pobudzenia/agresji NPI i psychoz.