Tratamiento de la psicosis y la agitación en la enfermedad de Alzheimer

Los síntomas de psicosis o agitación son comunes en la enfermedad de Alzheimer. Estos síntomas se asocian con angustia para el paciente, mayor carga para los cuidadores, deterioro cognitivo más rápido, mayor riesgo de institucionalización y mortalidad, y mayores costos de atención médica. En un metaanálisis reciente, los estudios de educación y modificación del comportamiento de los cuidadores revelaron un tamaño del efecto de pequeño a mediano en el tratamiento de la agitación en estos pacientes. Sin embargo, ninguno de estos estudios fue doble ciego (difícil de lograr en tales estudios) y ninguno tuvo un grupo de control que recibió la misma cantidad de tiempo del personal que el grupo de intervención, lo que sesgó los resultados hacia la intervención activa.

Entre los medicamentos psicotrópicos que se han estudiado, solo los antipsicóticos han mostrado superioridad sobre el placebo para el tratamiento de la psicosis y la agitación en pacientes con demencia.

Sin embargo, la mayoría de los estudios muestran solo una superioridad moderada del antipsicótico sobre el placebo y algunos estudios han sido negativos. Los efectos secundarios de los medicamentos antipsicóticos incluyen sedación, signos extrapiramidales, discinesia tardía, aumento de peso y síndrome metabólico. Un análisis combinado de 17 ensayos a corto plazo mostró que la tasa de mortalidad en pacientes con demencia que recibieron medicamentos antipsicóticos fue de 1,6 a 1,7 veces más alta (60-70% de aumento en la tasa de mortalidad) que la tasa de mortalidad en pacientes que recibieron placebo. Estos hallazgos llevaron a la FDA a emitir una advertencia de recuadro negro para el uso de medicamentos antipsicóticos en pacientes con demencia; un metanálisis más reciente informó un cociente de probabilidades ligeramente más bajo de 1,54 (aumento del 54 % en la tasa de mortalidad).

El litio tiene varias acciones diferentes a las de los anticonvulsivos, aunque ambos son efectivos en el trastorno bipolar, especialmente en la manía. El litio no se propone aquí para tratar la manía en la EA, aunque los investigadores monitorearán los síntomas en la Escala de calificación de manía joven. En pacientes con EA, el litio se ha estudiado por sus supuestos efectos de mejora cognitiva. Algunos informes sugieren que el uso crónico de litio reduce el riesgo de demencia, pero otros datos muestran un mayor riesgo de demencia con el uso de litio. Un ensayo de litio simple ciego controlado con placebo no mostró efectos cognitivos en pacientes con EA, pero un ensayo reciente de litio en 45 pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL, que a menudo conduce a EA clínicamente diagnosticable) mostró una pequeña ventaja para el litio ( n=24) sobre placebo (n=21) en atención y otros dominios cognitivos. Ninguno de estos estudios con litio pretendía tratar la psicosis o la agitación en la EA y, por lo general, se excluyó a los pacientes con estos síntomas en estos ensayos clínicos.

No ha habido ningún ensayo sistemático controlado con placebo de litio para tratar la agitación/agresión con o sin psicosis en la EA, aunque el litio es un tratamiento muy eficaz para la manía con psicosis y síntomas de agitación o agresión. No obstante, los estudios publicados de litio para tratar el deterioro cognitivo en pacientes mayores muestran que las dosis bajas de litio son seguras en pacientes con MCI o AD.

Objetivos Específicos e Hipótesis Objetivo Específico 1. Comparar los cambios en la agitación/agresión con o sin psicosis en pacientes con EA que reciben 12 semanas de tratamiento aleatorizado, doble ciego con litio o placebo.

Hipótesis primaria. Durante estas 12 semanas, la puntuación del dominio de agitación/agresión en el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) disminuirá significativamente más con el litio que con el placebo.

Hipótesis Secundaria. Durante estas 12 semanas, la proporción de respondedores con litio será significativamente mayor que la proporción de respondedores con placebo. La respuesta se define como una disminución del 30 % en la puntuación central del NPI (definida como la suma de los dominios de agitación/agresión, delirios y alucinaciones) más una puntuación de cambio CGI de muy mejorada o muy mejorada (CGI basada únicamente en estos síntomas conductuales). Hipótesis exploratoria. Durante estas 12 semanas, la puntuación de psicosis, medida por la suma de las puntuaciones del dominio NPI para delirios y alucinaciones, disminuirá significativamente más con litio que con placebo. Objetivo específico 2. Evaluar la tolerabilidad de las dosis bajas de litio evaluando los efectos secundarios somáticos emergentes en el transcurso del ensayo de 12 semanas con litio en comparación con el placebo. Objetivo específico 3. Explorar las asociaciones entre la mejora con litio (disminución de las puntuaciones de agitación/agresión y psicosis) y los niveles séricos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (línea de base, 12 semanas), un SNP en el intrón 1 del gen ACCN1 y variación en el 7q11.2 locus del gen, porque estos índices están asociados con la respuesta al litio en el trastorno bipolar. Los investigadores no postulan un mecanismo de acción específico para el litio en el ensayo de los investigadores, pero evaluarán estos tres predictores potenciales de la respuesta al litio con el objetivo de mejorar la selección de pacientes para un tratamiento personalizado. Los investigadores examinarán los niveles séricos de BDNF como un biomarcador correlacionado del tratamiento con litio al correlacionar el cambio en los niveles de BDNF con el cambio en las puntuaciones de agitación/agresión y psicosis del NPI.