Trattamento della psicosi e dell'agitazione nella malattia di Alzheimer

Sintomi di psicosi o agitazione sono comuni nella malattia di Alzheimer. Questi sintomi sono associati a disagio per il paziente, aumento del carico per i caregiver, declino cognitivo più rapido, maggior rischio di istituzionalizzazione e mortalità e aumento dei costi sanitari. In una recente meta-analisi, studi sull'educazione del caregiver e sulla modifica del comportamento hanno rivelato una dimensione dell'effetto da piccola a media nel trattamento dell'agitazione in questi pazienti. Tuttavia, nessuno di questi studi era in doppio cieco (difficile da raggiungere in tali studi) e nessuno aveva un gruppo di controllo che riceveva la stessa quantità di tempo del personale del gruppo di intervento, distorcendo così i risultati verso l'intervento attivo.

Tra i farmaci psicotropi che sono stati studiati, solo gli antipsicotici hanno dimostrato la superiorità rispetto al placebo per il trattamento della psicosi e dell'agitazione nei pazienti con demenza.

Tuttavia, la maggior parte degli studi mostra solo una moderata superiorità dell'antipsicotico rispetto al placebo e alcuni studi sono stati negativi. Gli effetti collaterali dei farmaci antipsicotici comprendono sedazione, segni extrapiramidali, discinesia tardiva, aumento di peso e sindrome metabolica. Un'analisi aggregata di 17 studi a breve termine ha mostrato che il tasso di mortalità nei pazienti con demenza trattati con farmaci antipsicotici era da 1,6 a 1,7 volte più alto (60-70% di aumento del tasso di mortalità) rispetto al tasso di mortalità nei pazienti trattati con placebo. Questi risultati hanno portato la FDA a emettere un avviso di scatola nera per l'uso di farmaci antipsicotici nei pazienti con demenza; una meta-analisi più recente ha riportato un odds ratio leggermente inferiore di 1,54 (54% di aumento del tasso di mortalità).

Il litio ha diverse azioni dagli anticonvulsivanti, sebbene entrambi siano efficaci nel disturbo bipolare, in particolare nella mania. Il litio non viene proposto qui per trattare la mania nell'AD, anche se gli investigatori monitoreranno i sintomi sulla Young Mania Rating Scale. Nei pazienti con AD, il litio è stato studiato per i suoi presunti effetti di potenziamento cognitivo. Alcuni rapporti suggeriscono che l'uso cronico di litio riduce il rischio di demenza, ma altri dati mostrano un aumento del rischio di demenza con l'uso di litio. Uno studio sul litio controllato con placebo, in singolo cieco, non ha mostrato effetti cognitivi nei pazienti con AD, ma un recente studio sul litio in 45 pazienti con decadimento cognitivo lieve (MCI, che spesso porta a AD diagnosticabile clinicamente) ha mostrato un piccolo vantaggio per il litio ( n=24) rispetto al placebo (n=21) nell'attenzione e in altri domini cognitivi. Nessuno di questi studi con il litio aveva lo scopo di trattare la psicosi o l'agitazione nell'AD e i pazienti con questi sintomi in genere sono stati esclusi da questi studi clinici.

Non è stato condotto alcuno studio sistematico controllato con placebo sul litio per il trattamento dell'agitazione/aggressività con o senza psicosi nell'AD, anche se il litio è un trattamento altamente efficace per la mania con psicosi e sintomi di agitazione o aggressività. Tuttavia, gli studi pubblicati sul litio per il trattamento del declino cognitivo nei pazienti più anziani mostrano che il litio a basso dosaggio è sicuro nei pazienti con MCI o AD.

Obiettivi specifici e ipotesi Obiettivo specifico 1. Per confrontare i cambiamenti nell'agitazione/aggressività con o senza psicosi nei pazienti con AD che ricevono 12 settimane di trattamento randomizzato, in doppio cieco con litio o placebo.

Ipotesi primaria. Durante queste 12 settimane, il punteggio del dominio di agitazione/aggressività sul Neuropsychiatric Inventory (NPI) diminuirà significativamente di più con il litio rispetto al placebo.

Ipotesi secondaria. In queste 12 settimane, la percentuale di responder al litio sarà significativamente maggiore della percentuale di responder al placebo. La risposta è definita come una diminuzione del 30% del punteggio di base NPI (definito come la somma dei domini per agitazione/aggressività, deliri e allucinazioni) più un punteggio CGI Change di molto migliorato o molto migliorato (CGI basato solo su questi sintomi comportamentali). Ipotesi esplorativa. Durante queste 12 settimane, il punteggio della psicosi, misurato dalla somma dei punteggi del dominio NPI per i deliri e le allucinazioni, diminuirà significativamente di più con il litio rispetto al placebo. Obiettivo specifico 2. Valutare la tollerabilità del litio a basso dosaggio valutando gli effetti collaterali somatici emergenti nel corso dello studio di 12 settimane sul litio rispetto al placebo. Obiettivo specifico 3. Esplorare le associazioni tra il miglioramento del litio (diminuzione dei punteggi di agitazione/aggressività e psicosi) e i livelli sierici del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) (basale, 12 settimane), un SNP nell'introne 1 del gene ACCN1 e variazione al 7q11.2 gene locus, perché questi indici sono associati alla risposta al litio nel disturbo bipolare. I ricercatori non postulano uno specifico meccanismo d'azione per il litio nello studio dei ricercatori, ma valuteranno questi tre potenziali predittori della risposta al litio con l'obiettivo di migliorare la selezione dei pazienti per un trattamento personalizzato. Gli investigatori esamineranno i livelli sierici di BDNF come biomarcatore correlato del trattamento al litio correlando il cambiamento nei livelli di BDNF con il cambiamento nei punteggi di agitazione / aggressività NPI e psicosi.