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晚期、曲妥珠单抗耐药、HER2 阳性乳腺癌中的抗 PD-1 单克隆抗体 (PANACEA)

2018年10月3日 更新者：ETOP IBCSG Partners Foundation

一项评估 MK-3475 和曲妥珠单抗对曲妥珠单抗耐药、HER2 阳性转移性乳腺癌患者疗效的 Ib/II 期试验

Panacea 是一项 Ib/II 期试验，评估 MK-3475 和曲妥珠单抗对曲妥珠单抗耐药、HER2 阳性转移性乳腺癌患者的疗效

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

大量临床前和相关临床数据表明，HER2 阳性乳腺癌可能适合免疫治疗方法。 与 HER2 阴性肿瘤相比，乳腺癌中 HER2 过表达的存在与更高水平的增殖、高组织学分级和更高水平的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 相关。 因此，研究人员假设，对于 HER2 阳性肿瘤，避免宿主免疫系统的破坏一定是促进肿瘤生长和进展的重要机制。

术语“免疫逃避”是指肿瘤抑制和改变宿主抗肿瘤免疫反应的能力。 程序性细胞死亡 1 (PD-1) 途径代表了一个主要的免疫控制开关，肿瘤细胞可以参与该开关以克服主动 T 细胞免疫监视。 PD-1 的配体（PD-L1 和 PD-L2）在各种肿瘤中组成型表达或可被诱导。 已发现肿瘤细胞上 PD-L1 的高表达（以及较小程度的 PD-L2）与各种其他实体瘤类型的不良预后和存活相关。 此外，PD-1 已被建议调节恶性黑色素瘤患者的肿瘤特异性 T 细胞扩增。 这些观察结果表明，PD-1/PD-L1 通路在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用，可以被认为是多种实体器官类型治疗干预的有吸引力的靶点。

MK-3475（以前称为 SCH 900475）是一种有效且高度选择性的 IgG4/kappa 同种型人源化 mAb，旨在直接阻断 PD-1 及其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用。 MK-3475 强烈增强来自健康人类供体、癌症患者和灵长类动物的培养血细胞中的 T 淋巴细胞免疫反应MK-3475 还调节白细胞介素 2 (IL-2)、肿瘤坏死因子 α (TNFα)、干扰素 gamma ( IFNγ) 和其他细胞因子。

因此，研究人员建议评估加入免疫疗法是否可以逆转曲妥珠单抗耐药并改善 HER2 阳性疾病的临床结果。 在这项研究中，研究人员将确定针对 PD-1（一种 T 细胞负调节因子）的单克隆抗体是否可以逆转先前使用曲妥珠单抗治疗进展的患者的曲妥珠单抗耐药性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

58

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 奥地利
      • Vienna、奥地利、1090
        • Medical University of Vienna
  • 意大利
      • Milan、意大利、435
        • Istituto Europeo di Oncologia
      • Prato、意大利、59100
        • Azienda USL4 Prato
  • 比利时
      • Brussels、比利时、1000
        • Jules Bordet Institute
      • Liège、比利时、4000
        • CHU Sart Tilman
  • 法国
      • Angers、法国
        • Institut de Cacérologie de l'OUEST
      • Bordeaux、法国
        • Institut Bergonie
      • Lyon、法国、69008
        • Centre Leon Berard
      • Villejuif、法国、94805
        • Institut Gustave Roussy
  • 澳大利亚
      • East Melbourne、澳大利亚
        • Peter Maccallum Cancer Centre
      • Westmead、澳大利亚
        • Westmead Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

描述

筛选的纳入标准：

  • 女性性别
  • 年龄 ≥ 18 岁
  • 经组织学证实的不可切除的局部区域性或转移性乳腺癌。
  • 原发性肿瘤或转移性或不可切除局部区域病灶活检的局部确认 HER2 阳性（免疫组织化学评分 3+）或 ERBB2 扩增（ERBB2/着丝粒比率≥2.0 或平均基因拷贝数≥6）。

  • 曲妥珠单抗耐药性疾病，定义为：

    • 曲妥珠单抗治疗期间疾病进展
    • 在曲妥珠单抗辅助治疗期间或完成曲妥珠单抗辅助治疗后 12 个月内复发
    • 可接受任何数量的先前抗 HER2 治疗线。 不能考虑使用当前曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷类药物的一线组合治疗的患者可以考虑入组
  • 如果患者接受了随后的抗 HER2 治疗，她也必须在随后的治疗中取得进展。
  • 存在至少一个可测量的病变 (RECIST 1.1)
  • 左心室射血分数≥50%
  • 患者同意提交 FFPE 肿瘤活检以集中确认 HER2 阳性和集中评估 PD-L1 状态。
  • 筛查程序和试验参与的书面知情同意书 (IC) 必须在筛查前由患者和研究者签署并注明日期。
  • 提交生物材料的书面同意书，表明患者已被告知并同意组织和血液材料的使用、转移和处理，必须由患者和研究者在本试验的任何特定程序之前签字并注明日期，包括同意如果患者被纳入试验，FFPE 和新鲜冷冻肿瘤活检的转化研究。
  • 患者已被告知并同意根据国家数据保护指南进行数据传输和处理。
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
  • 预期寿命>3个月。

  • 造血状态：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，
    • 血小板计数≥100×109/L，
    • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升

  • 肝脏状况：

    • 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）。 在已知的吉尔伯特综合征的情况下，允许更高的血清总胆红素（< 2 × ULN）。
    • AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN；如果患者有肝转移，ALT 和 AST 必须≤ 5 × ULN。

  • 肾脏状况：

    • 肌酐≤ 1.5 ×ULN 或肌酐清除率 > 60 毫升/分钟
    • 蛋白尿<1克/天
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 × ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT（部分凝血活酶时间）在抗凝剂预期使用的治疗范围内。

入学纳入标准：

筛选的所有纳入标准，加上：

  • 转移性活检（或不可切除局部区域疾病的活检）的中央实验室确认：

    • HER2 阳性（免疫组化评分 3+）或 ERBB2 扩增（ERBB2/着丝粒比率≥2.0 或平均基因拷贝数≥6），
    • 通过 IHC 评估 PD-L1 表达的存在（在试验的 II 期部分，将招募 15 名 PD-L1 阴性疾病患者的平行二级队列）

  • 患者同意提交肿瘤组织用于转化研究：

    • 来自入组前 ≤ 1 年获得的不可切除局部区域或转移性疾病的组织活检，或来自最近获得的手术或诊断性活检的新组织材料。 对于新发 4 期疾病的患者，可以接受从假定的原发性乳腺病变处进行的活检（前提是在入组前 ≤ 1 年进行活检）。
    • 如果可用：来自初次手术或诊断性活检的 FFPE 肿瘤块。
    • 如果可用：治疗前新鲜冷冻肿瘤活检。
    • 如果可行：将在疾病进展或所有治疗结束时（如果在进展之前结束）从治疗后活检中取出 FFPE 肿瘤块。 强烈建议重新进行活检。
    • 如果可行：将在疾病进展或所有治疗结束时（如果在进展前结束）从治疗后活检中获取新鲜冷冻肿瘤活检。
  • 患者同意提交基线（治疗前）血液和系列血浆用于转化研究
  • 对于有生育能力的患者，血清妊娠试验阴性。 妊娠试验必须在治疗开始前 72 小时内重复。
  • 除曲妥珠单抗外，包括内分泌治疗在内的所有抗癌治疗都必须在试验治疗首次给药前 3 周停止。

筛选排除标准：

  • 先前接受过其他抗 PD-1、抗 PD-L1、L2 或抗 CTLA4 疗法的治疗。
  • 没有 FFPE 材料可以集中评估 HER2 阳性和 PD-L1 表达。
  • 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体），或乙型肝炎（HBsAg 反应性）或丙型肝炎（HCV RNA [定性]）阳性。
  • 间质性肺病
  • 需要类固醇治疗的活动性肺炎病史
  • 活动性中枢神经系统转移，如临床症状、脑水肿和/或进行性生长所示（有中枢神经系统转移或脊髓受压病史的患者如果在接受首次研究性给药前至少 4 周临床和放射学稳定，则符合资格产品并且在过去 4 周内不需要高剂量类固醇治疗）。
  • 软脑膜病
  • 有临床意义或不受控制的心脏病史，包括充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥3）、心绞痛、心肌梗塞或室性心律失常。
  • 以前对另一种单克隆抗体治疗有严重的超敏反应。
  • 需要全身治疗的活动性感染。
  • 使用包括皮质类固醇在内的免疫抑制剂进行慢性全身治疗。
  • 使患者不适合参加试验的并发疾病或状况，或任何会影响患者安全的严重医学障碍。
  • 已知有未控制的高血压病史 (≥ 180/110)、不稳定的糖尿病、静息时呼吸困难或长期接受氧气治疗。
  • 痴呆症、精神状态改变或任何会妨碍理解或做出知情同意的精神疾病。
  • 在入组前 4 周内接受研究药物治疗。
  • 活动性自身免疫性疾病或有记载的自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白癜风或已解决的儿童哮喘/特应性患者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者不会被排除在试验之外。 激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症患者或 Sjögren 综合征患者不会被排除在试验之外。
  • 在第一次试验剂量前 3 周内接受化疗、放射治疗和/或生物癌症治疗，并且未从不良事件中恢复到 CTCAE v.4 1 级或更好。
  • 孕妇或哺乳期妇女；入学前必须停止哺乳。
  • 治疗期间和试验治疗停止后 7 个月内不愿使用高效避孕的有生育能力的患者。 可接受的方法是宫内节育器（无激素）、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除术或完全禁欲。 不允许口服、注射或植入荷尔蒙避孕药。
  • 先前服用另一种研究药物未解决或不稳定的严重不良事件。
  • 活动性或不受控制的感染 CTCAE v.4 2 级或更高。
  • 在第一次试验治疗前 30 天内和试验治疗期间接种活疫苗。

入学排除标准：

  • 筛选的所有排除标准也适用于注册。 特别排除接受过以下任何治疗的患者：
  • 在第一次试验治疗前 30 天内和试验治疗期间接种活疫苗。
  • 有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史，如果在研究药物首次给药前至少 4 周临床不稳定且需要大剂量类固醇治疗。
  • 在入组前 4 周内接受研究药物治疗。
  • 除了 2 级脱发外，患者尚未从先前治疗的不良事件中恢复到 CTCAE v.4 1 级或更好。
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体），或乙型肝炎或丙型肝炎阳性。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：MK-3475 与曲妥珠单抗（单臂）

Ib 期：MK-3475 剂量为 2 mg/kg 或 10 mg/kg（i.v.），或后备剂量为 1 mg/kg，连同曲妥珠单抗 6mg/kg，每 3 周一次（i.v.）。

II 期：MK-3475 以 200mg (i.v.) 的固定剂量与曲妥珠单抗 6mg/kg (i.v.) 每 3 周一次，直至进展、缺乏耐受性或治疗 24 个月。

如果先前的曲妥珠单抗治疗已停止超过 3 个月，则第 1 周期将使用 8mg/kg 曲妥珠单抗的剂量。
药品：MK-3475
Ib 期试验将从三个 MK-3475 剂量水平确定推荐剂量：1mg/kg、2mg/kg 或 10mg/kg。
其他名称：
  • 派姆单抗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
MK-3475 与曲妥珠单抗联用的剂量限制毒性 (DLT)
大体时间：在最初的 21 天内

确定剂量限制性毒性 (DLT)，定义为不良事件或异常实验室值，评估为怀疑与试验治疗相关（可能、很可能或确定）但与疾病或疾病进展无关。 毒性和实验室值将根据 NCI CTCAE (v4.0) 分级。

  1. 任何持续至少一周的 3 级或更高级别的非血液学不良事件；
  2. 任何4级血液学毒性；或者，
  3. 导致第 2 周期开始延迟超过 14 天的任何不良事件。
在最初的 21 天内
客观缓解率 (ORR)
大体时间：将在基线、第 12、18 和 24 周时通过 CT 扫描或 MRI 进行临床和放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次直至进展，或者如果在进展之前，则在停止治疗后 24 周进行一次。
确认 CR 或 PR 为最佳总体反应。 在每次重新分期时，根据 RECIST（1.1 版），患者将被分类为实现完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD)、疾病进展 (PD) 或无法评估缓解标准。
将在基线、第 12、18 和 24 周时通过 CT 扫描或 MRI 进行临床和放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次直至进展，或者如果在进展之前，则在停止治疗后 24 周进行一次。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
反应持续时间 (DoR)
大体时间：从第一次记录客观反应的日期到第一次记录进行性疾病，停止治疗后最多 24 周（=30 个月）
反应持续时间 (DoR) 在具有客观反应（确认 CR 或 PR 为最佳总体反应）的患者中定义为首次记录客观反应的日期与首次记录进行性疾病的日期之间的间隔。 在没有记录的进行性疾病的情况下，将在最后一次疾病评估日期截断随访。
从第一次记录客观反应的日期到第一次记录进行性疾病，停止治疗后最多 24 周（=30 个月）
进展时间 (TTP)
大体时间：从第一次试验治疗到第一次记录疾病进展到停止治疗后 24 周（=30 个月）
进展时间 (TTP) 定义为试验治疗开始日期与进展性疾病首次记录日期之间的间隔。 在没有记录的进行性疾病的情况下，将在最后一次疾病评估日期截断随访
从第一次试验治疗到第一次记录疾病进展到停止治疗后 24 周（=30 个月）
疾病控制率（DCR）
大体时间：从试验治疗开始到确认 CR、PR 或 SD 持续 24 周或更长时间
具有 CR、PR 或 SD 持续时间至少 24 周（从试验治疗的第一剂开始测量）的最佳确认 RECIST 反应的患者比例。
从试验治疗开始到确认 CR、PR 或 SD 持续 24 周或更长时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次治疗剂量之日起，直到记录到疾病进展或因任何原因死亡。以先发生者为准，最多评估 30 个月
从第一次接受试验治疗到首次记录疾病进展或死亡的日期之间的间隔，以先发生者为准。 必须继续随访患有新的非乳腺癌恶性肿瘤的患者以了解原始乳腺癌的进展情况。 对于没有进展的患者，在没有进展的最后一次疾病评估日期截尾随访，除非死亡发生在最后一次已知无进展日期后的 12 周内，在这种情况下，死亡将被计为 PFS 事件。
从第一次治疗剂量之日起，直到记录到疾病进展或因任何原因死亡。以先发生者为准，最多评估 30 个月
12 个月的总生存期 (OS)
大体时间：从试验治疗开始到因任何原因死亡的时间，评估长达 30 个月
OS 定义为从试验治疗的第一剂给药到因任何原因死亡的时间。 对于失访或在最终分析时没有死亡记录的患者，在最后一次评估生命状态的日期截尾随访。 Kaplan-Meier 估计 12 个月时的 OS。
从试验治疗开始到因任何原因死亡的时间，评估长达 30 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

ETOP IBCSG Partners Foundation

合作者

Breast International Group

调查人员

  • 学习椅：Sherene Loi, MD、Department of Medical Oncology,Peter MacCallum Cancer Centre,East Melbourne, Victoria, Australia
  • 学习椅：Fabrice André, Prof.、Department of Medical Oncology Institut Gustave Roussy,Villejuif,France

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年12月1日

初级完成 (实际的)

2017年8月4日

研究完成 (实际的)

2017年8月4日

研究注册日期

首次提交

2014年4月24日

首先提交符合 QC 标准的

2014年5月1日

首次发布 (估计)

2014年5月2日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年2月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年10月3日

最后验证

2018年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IBCSG 45-13 / BIG 4-13
  • 2013-004770-10 (EudraCT编号)

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