Anticorps monoclonal anti-PD-1 dans le cancer du sein avancé, résistant au trastuzumab et HER2 positif (PANACEA)

Critères d'inclusion pour le dépistage :

• Sexe féminin
• Âge ≥ 18 ans
• Adénocarcinome du sein histologiquement confirmé, loco-régional non résécable ou métastatique.
• Positivité HER2 confirmée localement (score immunohistochimique 3+) ou amplification ERBB2 (ratio ERBB2/centromères ≥ 2,0 ou nombre moyen de copies de gènes ≥ 6) de la tumeur primaire ou de la biopsie d'une lésion loco-régionale métastatique ou non résécable.

• Maladie résistante au trastuzumab, définie par :

  • progression de la maladie pendant le traitement par le trastuzumab
  • récidive sous trastuzumab adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du trastuzumab adjuvant
  • N'importe quel nombre de lignes antérieures de thérapie anti-HER2 acceptable. Les patients pour lesquels le traitement avec la combinaison actuelle de première ligne de trastuzumab, pertuzumab et taxanes n'est pas une option peuvent être considérés pour l'inscription
• Si une patiente a reçu un traitement anti-HER2 ultérieur, elle doit également avoir progressé sur le traitement ultérieur.
• Présence d'au moins une lésion mesurable (RECIST 1.1)
• FEVG ≥50 %
• Le patient accepte de soumettre une biopsie tumorale FFPE pour la confirmation centrale de la positivité HER2 et l'évaluation centrale du statut PD-L1.
• Le consentement éclairé écrit (IC) pour les procédures de dépistage et la participation à l'essai doit être signé et daté par le patient et l'investigateur avant le dépistage.
• Le consentement écrit à la soumission de matériel biologique, indiquant que le patient a été informé et accepte l'utilisation, le transfert et la manipulation de tissus et de matériel sanguin, doit être signé et daté par le patient et l'investigateur avant toute procédure spécifique à cet essai, y compris le consentement à recherche translationnelle sur FFPE et biopsies tumorales fraîches congelées au cas où le patient serait inscrit à l'essai.
• Le patient a été informé et accepte le transfert et le traitement des données, conformément aux directives nationales sur la protection des données.
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-1
• Espérance de vie > 3 mois.

• Statut hématopoïétique :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L,
  • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L,
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

• Statut hépatique :

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). En cas de syndrome de Gilbert connu, une bilirubine totale sérique plus élevée (< 2 × LSN) est autorisée.
  • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST doivent être ≤ 5 × LSN.

• Statut rénal :

  • Créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine > 60 ml/min
  • Protéinurie <1 g/jour
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT (temps de thromboplastine partiel) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant.

Critères d'inclusion pour l'inscription:

Tous les critères d'inclusion pour le dépistage, plus :

• Confirmation en laboratoire central sur une biopsie métastatique (ou biopsie d'une maladie loco-régionale non résécable) de :

  • HER2-positivité (score immunohistochimique 3+) ou ERBB2- amplification (ratio ERBB2/centromères ≥2,0 ou nombre moyen de copies de gènes ≥ 6),
  • Présence d'expression de PD-L1 évaluée par IHC (au cours de la phase II de l'essai, une cohorte secondaire parallèle de 15 patients atteints d'une maladie PD-L1 négative sera recrutée)

• Le patient accepte de soumettre du tissu tumoral pour la recherche translationnelle :

  • biopsie tissulaire d'une maladie loco-régionale ou métastatique non résécable obtenue ≤ 1 an avant l'inscription ou nouveau matériel tissulaire provenant d'une biopsie chirurgicale ou diagnostique récemment obtenue. Pour les patientes qui ont présenté une maladie de stade 4 de novo, une biopsie prélevée sur la lésion mammaire primaire présumée est acceptable (à condition qu'elle ait été prise ≤ 1 an avant l'inscription).
  • si disponible : bloc tumoral FFPE résultant d'une chirurgie primaire ou d'une biopsie diagnostique.
  • si disponible : biopsie tumorale fraîchement congelée avant le traitement.
  • si possible : un bloc tumoral FFPE provenant d'une biopsie post-traitement sera prélevé au moment de la progression de la maladie ou à la fin de tout traitement s'il est terminé avant la progression. Cette re-biopsie est fortement conseillée.
  • si possible : une biopsie tumorale fraîchement congelée provenant d'une biopsie post-traitement sera effectuée au moment de la progression de la maladie ou à la fin de tout traitement s'il est terminé avant la progression.
• Le patient accepte de soumettre du sang et du plasma en série de référence (pré-traitement) pour la recherche translationnelle
• Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif. Le test de grossesse doit être répété dans les 72 heures précédant le début du traitement.
• Tous les traitements anticancéreux, y compris l'hormonothérapie, à l'exception du trastuzumab, doivent être arrêtés 3 semaines avant la première dose du traitement d'essai.

Critères d'exclusion pour le dépistage :

• Traitement antérieur par un autre traitement anti-PD-1, anti-PD-L1, L2 ou anti-CTLA4.
• Aucun matériel FFPE pour évaluer de manière centralisée la positivité HER2 et l'expression de PD-L1.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu (anticorps anti-VIH 1/2), ou positif pour l'hépatite B (HBsAg réactif) ou l'hépatite C (ARN du VHC [qualitatif]).
• Pneumopathie interstitielle
• Antécédents de pneumonie évolutive nécessitant un traitement aux stéroïdes
• Métastases actives du système nerveux central, indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive (les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression de la moelle épinière sont éligibles s'ils sont cliniquement et radiologiquement stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose de produit et n'ont pas eu besoin de traitement stéroïdien à forte dose au cours des 4 dernières semaines).
• Maladie leptoméningée
• Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 3), angine de poitrine, infarctus du myocarde ou arythmie ventriculaire.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Thérapie systémique chronique avec des agents immunosuppresseurs, y compris des corticoïdes.
• Maladie ou affection concomitante qui rendrait le patient inapte à participer à l'essai ou tout trouble médical grave qui interférerait avec la sécurité du patient.
• Antécédents connus d'hypertension non contrôlée (≥ 180/110), de diabète sucré instable, de dyspnée au repos ou d'oxygénothérapie chronique.
• Démence, état mental altéré ou toute condition psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou l'émission du consentement éclairé.
• Traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'essai. Les patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou du syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'essai.
• Chimiothérapie, radiothérapie et/ou thérapie anticancéreuse biologique dans les 3 semaines précédant la première dose d'essai et qui n'a pas récupéré au CTCAE v.4 grade 1 ou supérieur à la suite d'événements indésirables.
• Femmes enceintes ou allaitantes; la lactation doit s'arrêter avant l'inscription.
• Patiente en âge de procréer qui refuse d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement d'essai. Les méthodes acceptables sont les dispositifs intra-utérins (sans hormones), l'occlusion tubaire bilatérale, le partenaire vasectomisé ou l'abstinence totale. Les contraceptifs hormonaux oraux, injectables ou implantés ne sont pas autorisés.
• Événements indésirables graves non résolus ou instables résultant de l'administration antérieure d'un autre médicament expérimental.
• Infection active ou non contrôlée CTCAE v.4 grade 2 ou supérieur.
• Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant le traitement d'essai.

Critères d'exclusion à l'inscription :

• Tous les critères d'exclusion pour le dépistage s'appliquent également à l'inscription. Sont notamment exclus les patients qui ont reçu l'un des traitements ci-dessous :
• Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant le traitement d'essai.
• Antécédents de métastases du SNC ou de compression de la moelle épinière s'ils n'ont pas été cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du produit expérimental et nécessitent un traitement aux stéroïdes à forte dose.
• Traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Le patient n'a pas récupéré à CTCAE v.4 grade 1 ou mieux des événements indésirables d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie de grade 2.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2), ou positif pour l'hépatite B ou l'hépatite C.