Anti-PD-1 monoklonalt antistoff i avansert, trastuzumab-resistent, HER2-positiv brystkreft (PANACEA)

Inkluderingskriterier for screening:

• Kvinnelig kjønn
• Alder ≥ 18 år
• Histologisk bekreftet brystadenokarsinom som er ikke-opererbart lokoregionalt, eller metastatisk.
• Lokalt bekreftet HER2-positivitet (immunhistokjemi-score 3+) eller ERBB2-amplifikasjon (forhold ERBB2/sentromerer ≥2,0 eller gjennomsnittlig genkopiantall ≥ 6) av primærtumor eller av biopsi fra metastatisk eller ikke-opererbar lokoregional lesjon.

• Trastuzumab-resistent sykdom, definert av:

  • sykdomsprogresjon under behandling med trastuzumab
  • tilbakefall under behandling med adjuvant trastuzumab eller innen 12 måneder etter fullføring av adjuvant trastuzumab
  • Et hvilket som helst antall tidligere linjer med anti-HER2-terapi akseptabelt. Pasienter der behandling med dagens førstelinjekombinasjon av trastuzumab, pertuzumab og taxaner ikke er et alternativ, kan vurderes for påmelding
• Hvis en pasient har mottatt en påfølgende anti-HER2-behandling, må hun også ha kommet videre med den påfølgende behandlingen.
• Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50 %
• Pasienten godtar å sende inn en FFPE-tumorbiopsi for sentral bekreftelse av HER2-positivitet og sentral vurdering av PD-L1-status.
• Skriftlig informert samtykke (IC) for screeningprosedyrer og prøvedeltakelse må signeres og dateres av pasienten og etterforskeren før screening.
• Skriftlig samtykke til innsending av biologisk materiale, som indikerer at pasienten har blitt informert om og godtar bruk, overføring og håndtering av vev og blodmateriale, må signeres og dateres av pasienten og etterforskeren før eventuelle prosedyrer som er spesifikke for denne utprøvingen, inkludert samtykke til translasjonsforskning på FFPE og ferskfrosne tumorbiopsier i tilfelle pasienten blir registrert i studien.
• Pasienten har blitt informert om og godtar dataoverføring og håndtering, i samsvar med nasjonale retningslinjer for databeskyttelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus 0-1
• Forventet levealder >3 måneder.

• Hematopoetisk status:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L,
  • Blodplateantall ≥ 100 × 109/L,
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

• Leverstatus:

  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). Ved kjent Gilberts syndrom tillates høyere totalbilirubin i serum (< 2 × ULN).
  • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; hvis pasienten har levermetastaser, må ALAT og ASAT være ≤ 5 × ULN.

• Nyrestatus:

  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min.
  • Proteinuri <1 g/dag
• International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT (partiell tromboplastintid) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulant.

Inkluderingskriterier for påmelding:

Alle inklusjonskriterier for screening, pluss:

• Sentral laboratoriebekreftelse på en metastatisk biopsi (eller biopsi fra ikke-opererbar lokoregional sykdom) av:

  • HER2-positivitet (immunhistokjemi-score 3+) eller ERBB2-amplifikasjon (forhold ERBB2/sentromerer ≥2,0 eller gjennomsnittlig genkopinummer ≥ 6),
  • Tilstedeværelse av PD-L1-ekspresjon vurdert av IHC (i løpet av fase II-delen av studien vil en parallell, sekundær kohort på 15 pasienter med PD-L1-negativ sykdom bli registrert)

• Pasienten godtar å sende inn tumorvev for translasjonsforskning:

  • vevsbiopsi fra ikke-opererbar lokoregional eller metastatisk sykdom oppnådd ≤1 år før registrering eller nytt vevsmateriale fra en nylig oppnådd kirurgisk eller diagnostisk biopsi. For pasienter som har presentert stadium 4 sykdom de novo, er en biopsi tatt fra den antatte primære brystlesjonen akseptabel (forutsatt at denne ble tatt ≤1 år før registrering).
  • hvis tilgjengelig: FFPE tumorblokk fra primær kirurgi eller diagnostisk biopsi.
  • hvis tilgjengelig: fersk frossen tumorbiopsi før behandling.
  • hvis mulig: FFPE-svulstblokk fra biopsi etter behandling vil bli tatt på tidspunktet for sykdomsprogresjon eller ved slutten av all behandling hvis den avsluttes før progresjon. Denne re-biopsien anbefales på det sterkeste.
  • hvis mulig: fersk frossen tumorbiopsi fra biopsi etter behandling vil bli tatt på tidspunktet for sykdomsprogresjon eller ved slutten av all behandling hvis den avsluttes før progresjon.
• Pasienten godtar å sende inn baseline (forbehandling) blod og seriell plasma for translasjonsforskning
• For pasienter i fertil alder, negativ serumgraviditetstest. Graviditetstesten må gjentas innen 72 timer før behandlingsstart.
• All anti-kreftbehandling inkludert endokrin behandling, med unntak av trastuzumab, må stoppe 3 uker før første dose av prøvebehandlingen.

Ekskluderingskriterier for screening:

• Tidligere behandling med annen anti-PD-1-, anti-PD-L1-, L2- eller anti-CTLA4-behandling.
• Ingen FFPE-materiale for sentral vurdering av HER2-positivitet og PD-L1-ekspresjon.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), eller positivt for hepatitt B (HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (HCV RNA [kvalitativ]).
• Interstitiell lungesykdom
• Anamnese med eller aktiv pneumonitt som krever behandling med steroider
• Aktive metastaser i sentralnervesystemet, som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst (pasienter med tidligere CNS-metastaser eller ryggmargskompresjon er kvalifisert hvis de er klinisk og radiologisk stabile i minst 4 uker før første dose av undersøkelsen produkt og ikke har krevd høydose steroidbehandling de siste 4 ukene).
• Leptomeningeal sykdom
• Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering ≥3), angina, hjerteinfarkt eller ventrikkelarytmi.
• Tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med et annet monoklonalt antistoff.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Kronisk systemisk terapi med immunsuppressive midler inkludert kortikosteroider.
• Samtidig sykdom eller tilstand som ville gjøre pasienten uegnet for prøvedeltakelse eller enhver alvorlig medisinsk lidelse som ville forstyrre pasientens sikkerhet.
• Kjent historie med ukontrollert hypertensjon (≥ 180/110), ustabil diabetes mellitus, dyspné i hvile eller kronisk behandling med oksygen.
• Demens, endret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand som ville hindre forståelsen eller gjengivelsen av informert samtykke.
• Behandling med undersøkelsesmiddel i de 4 ukene før påmelding.
• Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Pasienter som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjögrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Kjemoterapi, radioaktiv terapi og/eller biologisk kreftbehandling innen 3 uker før første forsøksdose og har ikke kommet seg til CTCAE v.4 grad 1 eller bedre etter bivirkninger.
• Gravide eller ammende kvinner; amming må stoppe før påmelding.
• Pasienten i fertil alder som ikke er villig til å bruke høyeffektiv prevensjon under behandlingen og inntil 7 måneder etter avsluttet prøvebehandling. Akseptable metoder er intrauterine enheter (uten hormoner), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner eller total abstinens. Orale, injiserbare eller implanterte hormonelle prevensjonsmidler er ikke tillatt.
• Uløste eller ustabile, alvorlige bivirkninger fra tidligere administrering av et annet undersøkelseslegemiddel.
• Aktiv eller ukontrollert infeksjon CTCAE v.4 grad 2 eller høyere.
• Levende vaksiner innen 30 dager før første dose av prøvebehandling og under prøvebehandling.

Ekskluderingskriterier for påmelding:

• Alle eksklusjonskriterier for screening gjelder også for påmelding. Ekskludert er spesielt pasienter som har mottatt noen av behandlingene nedenfor:
• Levende vaksiner innen 30 dager før første dose av prøvebehandling og under prøvebehandling.
• Anamnese med CNS-metastaser eller ryggmargskompresjon hvis de ikke har vært klinisk stabile i minst 4 uker før første dose av forsøksproduktet og krever høydose steroidbehandling.
• Behandling med undersøkelsesmiddel i de 4 ukene før påmelding.
• Pasienten har ikke kommet seg til CTCAE v.4 grad 1 eller bedre etter uønskede hendelser fra tidligere behandling, bortsett fra alopecia grad 2.
• Humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), eller positivt for hepatitt B eller hepatitt C.