Anti-PD-1 monoklonalt antistof i avanceret, Trastuzumab-resistent, HER2-positiv brystkræft (PANACEA)

Inklusionskriterier for screening:

• Kvinde køn
• Alder ≥ 18 år
• Histologisk bekræftet brystadenokarcinom, der er ikke-opererbart lokoregionalt eller metastatisk.
• Lokalt bekræftet HER2-positivitet (immunhistokemi score 3+) eller ERBB2-amplifikation (forhold ERBB2/centromerer ≥2,0 eller gennemsnitligt genkopiantal ≥ 6) af primær tumor eller af biopsi fra metastatisk eller ikke-operabel lokoregional læsion.

• Trastuzumab-resistent sygdom, defineret ved:

  • progression af sygdommen under behandling med trastuzumab
  • tilbagefald under behandling med adjuverende trastuzumab eller inden for 12 måneder efter at have afsluttet adjuverende trastuzumab
  • Et hvilket som helst antal tidligere linjer af anti-HER2-terapi er acceptable. Patienter, for hvem behandlingen med den nuværende førstelinjekombination af trastuzumab, pertuzumab og taxaner ikke er en mulighed, kan overvejes til optagelse
• Hvis en patient har modtaget en efterfølgende anti-HER2-behandling, skal hun også være kommet videre i den efterfølgende behandling.
• Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50 %
• Patienten accepterer at indsende en FFPE-tumorbiopsi til central bekræftelse af HER2-positivitet og central vurdering af PD-L1-status.
• Skriftligt informeret samtykke (IC) til screeningsprocedurer og forsøgsdeltagelse skal underskrives og dateres af patienten og investigator før screening.
• Skriftligt samtykke til indsendelse af biologisk materiale, der angiver, at patienten er blevet informeret om og accepterer brug, overførsel og håndtering af væv og blodmateriale, skal underskrives og dateres af patienten og investigator forud for eventuelle procedurer, der er specifikke for dette forsøg, herunder samtykke til translationel forskning på FFPE og frisk frosne tumorbiopsier i tilfælde af, at patienten er optaget i forsøget.
• Patienten er blevet informeret om og accepterer dataoverførsel og håndtering i overensstemmelse med nationale retningslinjer for databeskyttelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1
• Forventet levetid >3 måneder.

• Hæmatopoietisk status:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L,
  • Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L,
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

• Leverstatus:

  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN). I tilfælde af kendt Gilberts syndrom tillades en højere total serumbilirubin (< 2 × ULN).
  • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT være ≤ 5 × ULN.

• Nyrestatus:

  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min.
  • Proteinuri <1 g/dag
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT (partiel tromboplastintid) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulant.

Inklusionskriterier for tilmelding:

Alle inklusionskriterier for screening plus:

• Central laboratoriebekræftelse på en metastatisk biopsi (eller biopsi fra inoperabel lokoregional sygdom) af:

  • HER2-positivitet (immunhistokemi score 3+) eller ERBB2-amplifikation (forhold ERBB2/centromerer ≥2,0 eller gennemsnitligt genkopital ≥ 6),
  • Tilstedeværelse af PD-L1-ekspression vurderet af IHC (under fase II-delen af ​​forsøget vil en parallel, sekundær kohorte på 15 patienter med PD-L1-negativ sygdom blive tilmeldt)

• Patienten indvilliger i at indsende tumorvæv til translationel forskning:

  • vævsbiopsi fra inoperabel lokalregional eller metastatisk sygdom opnået ≤1 år før indskrivning eller nyt vævsmateriale fra en nyligt opnået kirurgisk eller diagnostisk biopsi. For patienter, der har præsenteret sig for stadium 4 sygdom de novo, er en biopsi taget fra den formodede primære brystlæsion acceptabel (forudsat at denne blev taget ≤1 år før indskrivning).
  • hvis tilgængelig: FFPE tumorblok fra primær kirurgi eller diagnostisk biopsi.
  • hvis tilgængelig: frisk frosset tumorbiopsi før behandling.
  • hvis det er muligt: ​​FFPE-tumorblok fra post-behandling biopsi vil blive taget på tidspunktet for sygdomsprogression eller afslutning af al behandling, hvis afsluttet før progression. Denne re-biopsi anbefales kraftigt.
  • hvis det er muligt: ​​frisk frosset tumorbiopsi fra biopsi efter behandling vil blive taget på tidspunktet for sygdomsprogression eller afslutning af al behandling, hvis den afsluttes før progression.
• Patienten indvilliger i at indsende baseline (før-behandling) blod og serielt plasma til translationel forskning
• For patient i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest. Graviditetstesten skal gentages inden for 72 timer før behandlingsstart.
• Al anti-cancerbehandling inklusive endokrin behandling, med undtagelse af trastuzumab, skal stoppe 3 uger før første dosis af forsøgsbehandling.

Eksklusionskriterier for screening:

• Forudgående behandling med anden anti-PD-1, anti-PD-L1, L2 eller anti-CTLA4 behandling.
• Intet FFPE-materiale til central vurdering af HER2-positivitet og PD-L1-ekspression.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller positiv for hepatitis B (HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (HCV RNA [kvalitativ]).
• Interstitiel lungesygdom
• Anamnese med eller aktiv pneumonitis, der kræver behandling med steroider
• Aktive metastaser i centralnervesystemet, som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst (patienter med tidligere CNS-metastaser eller rygmarvskompression er kvalificerede, hvis de er klinisk og radiologisk stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsen produkt og ikke har krævet højdosis steroidbehandling i de sidste 4 uger).
• Leptomeningeal sygdom
• Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, inklusive kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation ≥3), angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi.
• Tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion på behandling med et andet monoklonalt antistof.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Kronisk systemisk terapi med immunsuppressive midler, herunder kortikosteroider.
• Samtidig sygdom eller tilstand, der ville gøre patienten uegnet til deltagelse i forsøg eller enhver alvorlig medicinsk lidelse, der ville forstyrre patientens sikkerhed.
• Kendt historie med ukontrolleret hypertension (≥ 180/110), ustabil diabetes mellitus, dyspnø i hvile eller kronisk behandling med ilt.
• Demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forhindre forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
• Behandling med et forsøgsmiddel i de 4 uger før indskrivning.
• Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra forsøget. Patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra forsøget.
• Kemoterapi, radioaktiv terapi og/eller biologisk cancerbehandling inden for 3 uger før den første forsøgsdosis og er ikke kommet sig til CTCAE v.4 grad 1 eller bedre efter bivirkninger.
• Gravide eller ammende kvinder; amning skal stoppe før tilmelding.
• Patienten i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge højeffektiv prævention under behandlingen og op til 7 måneder efter ophør med forsøgsbehandlingen. Acceptable metoder er intrauterine anordninger (uden hormoner), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller total abstinens. Orale, injicerbare eller implanterede hormonelle præventionsmidler er ikke tilladt.
• Uafklarede eller ustabile, alvorlige bivirkninger fra tidligere administration af et andet forsøgslægemiddel.
• Aktiv eller ukontrolleret infektion CTCAE v.4 grad 2 eller højere.
• Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling og under forsøgsbehandling.

Udelukkelseskriterier for tilmelding:

• Alle udelukkelseskriterier for screening gælder også for tilmelding. Udelukket er især patienter, der har modtaget en af ​​nedenstående behandlinger:
• Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling og under forsøgsbehandling.
• Anamnese med CNS-metastaser eller rygmarvskompression, hvis de ikke har været klinisk stabile i mindst 4 uger før første dosis af forsøgsprodukt og kræver højdosis steroidbehandling.
• Behandling med et forsøgsmiddel i de 4 uger før indskrivning.
• Patienten er ikke kommet sig til CTCAE v.4 grad 1 eller bedre efter bivirkninger fra tidligere behandling, undtagen alopeci grad 2.
• Human Immundefekt Virus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), eller positiv for Hepatitis B eller Hepatitis C.