Anti-PD-1 monoklonális antitest előrehaladott, trastuzumab-rezisztens, HER2-pozitív emlőrákban (PANACEA)

A szűrés felvételi feltételei:

• Női nem
• Életkor ≥ 18 év
• Szövettanilag igazolt emlő adenokarcinóma, amely nem reszekálható loko-regionális vagy metasztatikus.
• Lokálisan igazolt HER2-pozitivitás (immunhisztokémiai pontszám 3+) vagy ERBB2-amplifikáció (ERBB2/centromerek aránya ≥2,0 vagy átlagos génkópiaszám ≥ 6) a metasztatikus vagy nem reszekálható loko-regionális lézióból származó biopsziában.

• Trastuzumab-rezisztens betegség, amelyet a következők határoznak meg:

  • a betegség progressziója a trastuzumab-kezelés alatt
  • kiújulása adjuváns trastuzumab kezelés alatt vagy az adjuváns trastuzumab kezelés befejezését követő 12 hónapon belül
  • Az anti-HER2 terápia tetszőleges számú korábbi sorozata elfogadható. Azon betegek felvétele mérlegelhető, akiknél a trastuzumab, pertuzumab és taxánok jelenlegi első vonalbeli kombinációjával történő kezelés nem lehetséges.
• Ha egy beteg ezt követően anti-HER2 terápiát kapott, akkor a következő terápia során is előrehaladottnak kell lennie.
• Legalább egy mérhető elváltozás jelenléte (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50%
• A beteg beleegyezik abba, hogy FFPE tumorbiopsziát nyújt be a HER2-pozitivitás központi megerősítésére és a PD-L1 állapot központi értékelésére.
• A szűrési eljárásokra és a vizsgálatban való részvételre vonatkozó írásos tájékozott hozzájárulást (IC) a betegnek és a vizsgálatvezetőnek alá kell írnia és dátummal kell ellátnia a szűrést megelőzően.
• A biológiai anyag benyújtásához fűzött írásbeli hozzájárulást, amely jelzi, hogy a beteget tájékoztatták a szövet- és véranyag felhasználásáról, szállításáról és kezeléséről, és beleegyezik abba, a páciensnek és a vizsgálónak alá kell írnia és dátummal kell ellátnia a jelen vizsgálatra vonatkozó bármely eljárás megkezdése előtt, beleértve a transzlációs kutatás az FFPE-ről és a frissen fagyasztott tumorbiopsziákról arra az esetre, ha a beteget bevonják a vizsgálatba.
• A beteg tájékoztatást kapott az adattovábbításról és -kezelésről, és beleegyezik abba, a nemzeti adatvédelmi irányelveknek megfelelően.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1
• Várható élettartam > 3 hónap.

• Hematopoetikus állapot:

  • abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l,
  • Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L,
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

• Máj állapota:

  • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN). Ismert Gilbert-szindróma esetén magasabb szérum összbilirubin (< 2 × ULN) megengedett.
  • AST és ALT ≤ 2,5 × ULN; ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és az AST értékének ≤ 5 × ULN-nek kell lennie.

• Vese állapota:

  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin-clearance > 60 ml/perc
  • Proteinuria <1 g/nap
• A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT (részleges thromboplasztin idő) az antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

A beiratkozás feltételei:

A szűrés összes felvételi feltétele, plusz:

• Központi labor megerősítése metasztatikus biopsziáról (vagy nem reszekálható loko-regionális betegségből származó biopsziáról):

  • HER2-pozitivitás (immunhisztokémiai pontszám 3+) vagy ERBB2-amplifikáció (ERBB2/centromerek aránya ≥2,0 vagy átlagos génkópiaszám ≥ 6),
  • A PD-L1 expresszió jelenléte IHC-vel értékelve (a vizsgálat II. fázisában 15, PD-L1 negatív betegségben szenvedő betegből álló párhuzamos, másodlagos kohorsz kerül felvételre)

• A beteg beleegyezik abba, hogy tumorszövetet küldjön transzlációs kutatásra:

  • nem reszekálható loko-regionális vagy metasztatikus betegségből származó szövetbiopszia, amelyet ≤1 évvel a felvétel előtt nyertek, vagy új szövetanyag egy nemrégiben vett sebészeti vagy diagnosztikai biopsziából. Azoknál a betegeknél, akiknél de novo 4. stádiumú betegség jelentkezett, a feltételezett elsődleges emlőlézióból vett biopszia elfogadható (feltéve, hogy ezt ≤1 évvel a felvétel előtt vették).
  • ha elérhető: FFPE tumorblokk elsődleges műtétből vagy diagnosztikai biopsziából.
  • ha van: kezelés előtti frissen fagyasztott tumor biopszia.
  • ha megvalósítható: A kezelés utáni biopsziából származó FFPE tumorblokkot a betegség progressziójának időpontjában vagy az összes kezelés végén, ha azt a progresszió előtt fejezték be. Ez az újbóli biopszia erősen javasolt.
  • ha lehetséges: a kezelés utáni biopsziából származó frissen fagyasztott tumor biopsziát a betegség progressziójakor vagy az összes kezelés végén, ha a progresszió előtt fejezték be.
• A páciens beleegyezik abba, hogy a kiindulási (kezelés előtti) vért és sorozatos plazmát transzlációs kutatás céljából benyújtja
• Fogamzóképes korú beteg esetében negatív szérum terhességi teszt. A terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül meg kell ismételni.
• Minden rákellenes kezelést, beleértve az endokrin kezelést is, a trastuzumab kivételével, a próbakezelés első adagja előtt 3 héttel le kell állítani.

A szűrés kizárási kritériumai:

• Előzetes terápia más anti-PD-1, anti-PD-L1, L2 vagy anti-CTLA4 terápiával.
• Nincs FFPE anyag a HER2-pozitivitás és a PD-L1 expresszió központi értékelésére.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek), vagy hepatitis B-re (HBsAg reaktív) vagy hepatitis C-re (HCV RNS [kvalitatív]) pozitív.
• Intersticiális tüdőbetegség
• A kórtörténetben szereplő vagy aktív tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényel
• Aktív központi idegrendszeri áttétek, amint azt klinikai tünetek, agyödéma és/vagy progresszív növekedés jelzi (azok a betegek, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri áttétek vagy gerincvelő-kompresszió szerepelnek, akkor jogosultak, ha klinikailag és radiológiailag stabilak legalább 4 héttel az első vizsgálati adag beadása előtt terméket, és nem igényeltek nagy dózisú szteroid kezelést az elmúlt 4 hétben).
• Leptomeningealis betegség
• Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség anamnézisében, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association funkcionális besorolása ≥3), anginát, szívinfarktust vagy kamrai aritmiát.
• Korábbi súlyos túlérzékenységi reakció egy másik monoklonális antitesttel végzett kezelés hatására.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Krónikus szisztémás terápia immunszuppresszív szerekkel, beleértve a kortikoszteroidokat.
• Egyidejű betegség vagy állapot, amely alkalmatlanná teszi a pácienst a vizsgálatban való részvételre, vagy bármilyen súlyos egészségügyi rendellenesség, amely megzavarná a beteg biztonságát.
• Ismert kontrollálatlan magas vérnyomás (≥ 180/110), instabil diabetes mellitus, nyugalmi nehézlégzés vagy krónikus oxigénterápia.
• Demencia, megváltozott mentális állapot vagy bármely olyan pszichiátriai állapot, amely akadályozná a Tájékozott hozzájárulás megértését vagy megadását.
• Kezelés vizsgálati szerrel a beiratkozás előtti 4 hétben.
• Aktív autoimmun betegség vagy dokumentált autoimmun betegség kórtörténete, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat a betegeket, akiknek időszakos hörgőtágító vagy helyi szteroid injekciót kell alkalmazniuk, nem zárják ki a vizsgálatból. A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban vagy Sjögren-szindrómában szenvedő betegeket nem zárják ki a vizsgálatból.
• Kemoterápia, radioaktív terápia és/vagy biológiai rákterápia az első próbadózist megelőző 3 héten belül, és a nemkívánatos eseményekből nem tért vissza a CTCAE v.4 1. fokozatú vagy jobb fokozatra.
• Terhes vagy szoptató nők; a laktációt le kell állítani a beiratkozás előtt.
• Fogamzóképes korú beteg, aki nem hajlandó rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a kezelés alatt és a próbakezelés befejezését követő 7 hónapig. Elfogadható módszerek a méhen belüli eszközök (hormonok nélkül), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner vagy teljes absztinencia. Orális, injekciós vagy implantációs hormonális fogamzásgátlók nem megengedettek.
• Megoldatlan vagy instabil, súlyos nemkívánatos események egy másik vizsgálati gyógyszer előzetes beadásából.
• Aktív vagy kontrollálatlan fertőzés CTCAE v.4 2. fokozatú vagy magasabb.
• Élő vakcinák a próbaterápia első adagját megelőző 30 napon belül és a próbakezelés alatt.

A beiratkozás kizárási feltételei:

• A beiratkozásra is vonatkozik minden szűrési kizárási feltétel. Kivéve különösen azokat a betegeket, akik az alábbi kezelések bármelyikén részesültek:
• Élő vakcinák a próbaterápia első adagját megelőző 30 napon belül és a próbakezelés alatt.
• Központi idegrendszeri metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió az anamnézisben, ha ezek klinikailag nem voltak stabilak a vizsgálati készítmény első adagja előtt legalább 4 hétig, és nagy dózisú szteroid kezelést igényelnek.
• Kezelés vizsgálati szerrel a beiratkozás előtti 4 hétben.
• A beteg nem gyógyult meg a CTCAE v.4 1. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú korábbi kezelés nemkívánatos eseményeiből, kivéve a 2. fokozatú alopecia.
• Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antitestek), vagy pozitív hepatitis B-re vagy Hepatitis C-re.