Anticorpo monoclonal anti-PD-1 em câncer de mama avançado, resistente a trastuzumabe e HER2-positivo (PANACEA)

Critérios de inclusão para triagem:

• Gênero feminino
• Idade ≥ 18 anos
• Adenocarcinoma de mama confirmado histologicamente que é locorregional irressecável ou metastático.
• Positividade de HER2 confirmada localmente (escore de imuno-histoquímica 3+) ou amplificação de ERBB2 (Razão ERBB2/centrômeros ≥2,0 ou número médio de cópias do gene ≥ 6) de tumor primário ou de biópsia de lesão locorregional metastática ou irressecável.

• Doença resistente ao trastuzumabe, definida por:

  • progressão da doença durante o tratamento com trastuzumabe
  • recorrência durante o trastuzumabe adjuvante ou dentro de 12 meses após a conclusão do trastuzumabe adjuvante
  • Qualquer número de linhas anteriores de terapia anti-HER2 aceitável. Pacientes para os quais o tratamento com a atual combinação de primeira linha de trastuzumabe, pertuzumabe e taxanos não é uma opção podem ser considerados para inscrição
• Se uma paciente recebeu uma terapia anti-HER2 subsequente, ela também deve ter progredido na terapia subsequente.
• Presença de pelo menos uma lesão mensurável (RECIST 1.1)
• FEVE ≥50%
• O paciente concorda em enviar uma biópsia do tumor FFPE para confirmação central da positividade HER2 e avaliação central do estado PD-L1.
• O Consentimento Informado (CI) por escrito para procedimentos de triagem e participação no estudo deve ser assinado e datado pelo paciente e pelo investigador antes da triagem.
• O consentimento por escrito para o envio de material biológico, indicando que o paciente foi informado e concorda com o uso, transferência e manuseio de material de tecido e sangue, deve ser assinado e datado pelo paciente e pelo investigador antes de quaisquer procedimentos específicos para este estudo, incluindo consentimento para pesquisa translacional em FFPE e biópsias de tumor congeladas frescas, caso o paciente seja inscrito no estudo.
• O paciente foi informado e concorda com a transferência e manuseio de dados, de acordo com as diretrizes nacionais de proteção de dados.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Expectativa de vida > 3 meses.

• Estado hematopoiético:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L,
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L,
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Estado hepático:

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). No caso de síndrome de Gilbert conhecida, é permitida uma bilirrubina total sérica mais elevada (< 2 × LSN).
  • AST e ALT ≤ 2,5 × LSN; se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST devem ser ≤ 5 × LSN.

• Estado renal:

  • Creatinina ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina > 60 ml/min
  • Proteinúria <1 g/dia
• Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT (tempo parcial de tromboplastina) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante.

Critérios de inclusão para inscrição:

Todos os critérios de inclusão para triagem, mais:

• Confirmação laboratorial central de uma biópsia metastática (ou biópsia de doença locorregional irressecável) de:

  • HER2-positividade (pontuação de imuno-histoquímica 3+) ou amplificação de ERBB2 (Razão ERBB2/centrômeros ≥2,0 ou número médio de cópias do gene ≥ 6),
  • Presença de expressão de PD-L1 avaliada por IHC (durante a parte da fase II do estudo, uma coorte secundária paralela de 15 pacientes com doença negativa para PD-L1 será incluída)

• O paciente concorda em enviar tecido tumoral para pesquisa translacional:

  • biópsia de tecido de doença locorregional irressecável ou metastática obtida ≤1 ano antes da inscrição ou novo material de tecido de uma biópsia cirúrgica ou diagnóstica obtida recentemente. Para pacientes que apresentaram estágio 4 da doença de novo, uma biópsia feita a partir da suposta lesão primária da mama é aceitável (desde que tenha sido feita ≤ 1 ano antes da inscrição).
  • se disponível: bloqueio tumoral FFPE de cirurgia primária ou biópsia diagnóstica.
  • se disponível: biópsia de tumor fresco congelada pré-tratamento.
  • se possível: o bloqueio do tumor FFPE da biópsia pós-tratamento será obtido no momento da progressão da doença ou no final de todo o tratamento, se concluído antes da progressão. Esta nova biópsia é fortemente recomendada.
  • se possível: a biópsia de tumor congelada recente da biópsia pós-tratamento será realizada no momento da progressão da doença ou no final de todo o tratamento, se encerrada antes da progressão.
• O paciente concorda em enviar sangue de linha de base (pré-tratamento) e plasma em série para pesquisa translacional
• Para pacientes com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo. O teste de gravidez deve ser repetido até 72h antes do início do tratamento.
• Todo tratamento anticancerígeno, incluindo terapia endócrina, com exceção do trastuzumabe, deve ser interrompido 3 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.

Critérios de exclusão para triagem:

• Terapia anterior com outra terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, L2 ou anti-CTLA4.
• Nenhum material FFPE para avaliar centralmente a positividade de HER2 e a expressão de PD-L1.
• Conhecido Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2), ou positivo para Hepatite B (HBsAg reativo) ou Hepatite C (HCV RNA [qualitativo]).
• Doença pulmonar intersticial
• História ou pneumonite ativa que requer tratamento com esteróides
• Metástases ativas do sistema nervoso central, conforme indicado por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo (pacientes com histórico de metástases no SNC ou compressão da medula espinhal são elegíveis se estiverem clínica e radiologicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de investigação produto e não necessitaram de tratamento com esteroides em altas doses nas últimas 4 semanas).
• doença leptomeníngea
• História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association ≥3), angina, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular.
• Reação prévia de hipersensibilidade grave ao tratamento com outro anticorpo monoclonal.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Terapia sistêmica crônica com agentes imunossupressores, incluindo corticosteróides.
• Doença ou condição concomitante que torne o paciente inapropriado para a participação no estudo ou qualquer distúrbio médico sério que interfira na segurança do paciente.
• História conhecida de hipertensão não controlada (≥ 180/110), diabetes mellitus instável, dispneia em repouso ou terapia crônica com oxigênio.
• Demência, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou a prestação do Consentimento Livre e Esclarecido.
• Tratamento com um agente experimental nas 4 semanas anteriores à inscrição.
• Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a essa regra. Os pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo.
• Quimioterapia, terapia radioativa e/ou terapia biológica contra o câncer dentro de 3 semanas antes da primeira dose experimental e não recuperou para CTCAE v.4 grau 1 ou melhor de eventos adversos.
• Mulheres grávidas ou lactantes; a lactação tem que parar antes da inscrição.
• A paciente com potencial para engravidar que não deseja usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e até 7 meses após o término do tratamento experimental. Os métodos aceitáveis ​​são dispositivos intrauterinos (sem hormônios), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência total. Contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou de implante não são permitidos.
• Eventos adversos graves não resolvidos ou instáveis ​​da administração anterior de outro medicamento em investigação.
• Infecção ativa ou não controlada CTCAE v.4 grau 2 ou superior.
• Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose da terapia experimental e durante o tratamento experimental.

Critérios de exclusão para inscrição:

• Todos os critérios de exclusão para triagem também se aplicam à inscrição. Estão excluídos especialmente os pacientes que receberam qualquer um dos tratamentos abaixo:
• Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose da terapia experimental e durante o tratamento experimental.
• História de metástases do SNC ou compressão da medula espinhal se não estiverem clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental e exigirem tratamento com esteróides em altas doses.
• Tratamento com um agente experimental nas 4 semanas anteriores à inscrição.
• O paciente não se recuperou para CTCAE v.4 grau 1 ou melhor de eventos adversos da terapia anterior, exceto alopecia grau 2.
• Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2), ou positivo para Hepatite B ou Hepatite C.