Przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 w zaawansowanym, opornym na trastuzumab raku piersi HER2-dodatnim (PANACEA)

Kryteria włączenia do badań przesiewowych:

• Płeć żeńska
• Wiek ≥ 18 lat
• Histologicznie potwierdzony gruczolakorak piersi, który jest nieresekcyjny miejscowo-regionalny lub z przerzutami.
• Lokalnie potwierdzona dodatniość HER2 (punktacja immunohistochemiczna 3+) lub amplifikacja ERBB2 (stosunek ERBB2/centromery ≥2,0 lub średnia liczba kopii genu ≥ 6) guza pierwotnego lub biopsja przerzutów lub nieoperacyjnych zmian miejscowo-regionalnych.

• Choroba oporna na trastuzumab, zdefiniowana przez:

  • progresji choroby podczas leczenia trastuzumabem
  • nawrót podczas leczenia uzupełniającego trastuzumabem lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego trastuzumabem
  • Dopuszczalna jest dowolna liczba wcześniejszych linii terapii anty-HER2. Pacjentów, u których nie jest możliwe leczenie obecną kombinacją trastuzumabu, pertuzumabu i taksanów w ramach pierwszego rzutu, można rozważyć włączenie do badania
• Jeśli pacjentka otrzymała późniejszą terapię anty-HER2, musiała również wykazać progresję podczas kolejnej terapii.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50%
• Pacjent wyraża zgodę na poddanie się biopsji guza FFPE w celu centralnego potwierdzenia dodatniego wyniku HER2 i centralnej oceny statusu PD-L1.
• Pisemna świadoma zgoda (IC) na procedury przesiewowe i udział w badaniu musi być podpisana i opatrzona datą przez pacjenta i badacza przed badaniem przesiewowym.
• Pisemna zgoda na przekazanie materiału biologicznego, wskazująca, że ​​pacjent został poinformowany i wyraża zgodę na użycie, przenoszenie i obchodzenie się z tkankami i materiałami krwi, musi być podpisana i opatrzona datą przez pacjenta i badacza przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla tego badania, w tym zgodą na badania translacyjne dotyczące FFPE i świeżo mrożonych biopsji guza w przypadku włączenia pacjenta do badania.
• Pacjent został poinformowany i wyraża zgodę na przekazywanie i przetwarzanie danych, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi ochrony danych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

• Stan krwiotwórczy:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l,
  • liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l,
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl

• Stan wątroby:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). W przypadku rozpoznanego zespołu Gilberta dopuszczalne jest wyższe stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (< 2 × GGN).
  • AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN; jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT muszą być ≤ 5 × GGN.

• Stan nerek:

  • Kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny > 60 ml/min
  • Białkomocz <1 g/dobę
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT (czas częściowej tromboplastyny) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu.

Kryteria włączenia do rejestracji:

Wszystkie kryteria włączenia do badań przesiewowych oraz:

• Potwierdzenie z laboratorium centralnego biopsji przerzutowej (lub biopsji z nieoperacyjnej choroby miejscowo-regionalnej):

  • HER2-dodatni (punktacja immunohistochemiczna 3+) lub amplifikacja ERBB2- (stosunek ERBB2/centromery ≥2,0 lub średnia liczba kopii genu ≥ 6),
  • Obecność ekspresji PD-L1 oceniana przez IHC (podczas drugiej fazy badania zostanie włączona równoległa, drugorzędna kohorta 15 pacjentów z chorobą PD-L1 ujemną)

• Pacjent wyraża zgodę na przesłanie tkanki guza do badań translacyjnych:

  • biopsja tkanki z nieresekcyjnej choroby miejscowo-regionalnej lub przerzutowej, pobrana ≤1 rok przed włączeniem do badania lub nowy materiał tkankowy z niedawno wykonanej biopsji chirurgicznej lub diagnostycznej. W przypadku pacjentek, u których choroba wystąpiła de novo w stadium 4, dopuszczalna jest biopsja pobrana z domniemanej pierwotnej zmiany w piersi (pod warunkiem, że została ona pobrana ≤1 rok przed włączeniem).
  • jeśli to możliwe: blok guza FFPE z pierwotnej operacji lub biopsji diagnostycznej.
  • jeśli to możliwe: świeżo mrożona biopsja guza przed leczeniem.
  • jeśli to możliwe: blok guza FFPE z biopsji po leczeniu zostanie pobrany w momencie progresji choroby lub na końcu leczenia, jeśli zostało zakończone przed progresją. Ta ponowna biopsja jest zdecydowanie zalecana.
  • jeśli to możliwe: świeżo mrożona biopsja guza z biopsji po leczeniu zostanie pobrana w czasie progresji choroby lub na końcu leczenia, jeśli zostało zakończone przed progresją.
• Pacjent wyraża zgodę na przesłanie krwi wyjściowej (przed leczeniem) i seryjnego osocza do badań translacyjnych
• U pacjentki w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Test ciążowy należy powtórzyć w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia.
• Wszystkie leki przeciwnowotworowe, w tym terapię hormonalną, z wyjątkiem trastuzumabu, należy przerwać na 3 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego.

Kryteria wykluczenia z badań przesiewowych:

• Wcześniejsze leczenie innymi lekami anty-PD-1, anty-PD-L1, L2 lub anty-CTLA4.
• Brak materiału FFPE do centralnej oceny HER2-pozytywności i ekspresji PD-L1.
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub wirus zapalenia wątroby typu B (reaktywny HBsAg) lub wirus zapalenia wątroby typu C (RNA HCV [jakościowo]).
• Śródmiąższowa choroba płuc
• Historia lub aktywne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami
• Czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost (pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem na rdzeń kręgowy w wywiadzie kwalifikują się, jeśli są stabilni klinicznie i radiologicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) produktu leczniczego i nie wymagały leczenia steroidami w dużych dawkach w ciągu ostatnich 4 tygodni).
• Choroba leptomeningalna
• Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca w wywiadzie, w tym zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa ≥3 według New York Heart Association), dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub arytmia komorowa.
• Wcześniejsza ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Przewlekła systemowa terapia lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami.
• Współistniejąca choroba lub stan, który uniemożliwiłby udział pacjenta w badaniu lub jakiekolwiek poważne zaburzenie medyczne, które mogłoby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.
• Znana historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (≥ 180/110), niestabilnej cukrzycy, duszności spoczynkowej lub przewlekłej terapii tlenowej.
• Demencja, zmieniony stan psychiczny lub jakikolwiek stan psychiczny, który uniemożliwiałby zrozumienie lub udzielenie Świadomej Zgody.
• Leczenie środkiem eksperymentalnym w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania. Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczani z badania.
• Chemioterapia, terapia radioaktywna i/lub biologiczna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed pierwszą próbną dawką i nie powrócił do stopnia 1. CTCAE v.4 lub wyższego po zdarzeniach niepożądanych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; laktacja musi się zatrzymać przed włączeniem.
• Pacjentka w wieku rozrodczym, która nie chce stosować wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia próbnego. Dopuszczalnymi metodami są wkładki wewnątrzmaciczne (bez hormonów), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii lub całkowita abstynencja. Doustne, wstrzykiwane lub implantowane hormonalne środki antykoncepcyjne są niedozwolone.
• Nierozwiązane lub niestabilne, poważne zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszym podaniem innego badanego leku.
• Aktywna lub niekontrolowana infekcja CTCAE v.4 stopień 2 lub wyższy.
• Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką terapii próbnej i podczas leczenia próbnego.

Kryteria wykluczenia z rejestracji:

• Wszystkie kryteria wykluczenia z badań przesiewowych mają również zastosowanie do rejestracji. Wykluczeni są zwłaszcza pacjenci, którzy otrzymali którykolwiek z poniższych zabiegów:
• Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką terapii próbnej i podczas leczenia próbnego.
• Historia przerzutów do OUN lub ucisku na rdzeń kręgowy, jeśli nie były one stabilne klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i wymagają leczenia sterydami w dużych dawkach.
• Leczenie środkiem eksperymentalnym w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Pacjent nie powrócił do stanu CTCAE v.4 stopnia 1 lub wyższego po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii, z wyjątkiem łysienia stopnia 2.
• Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub dodatni wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.