Monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper bei fortgeschrittenem, Trastuzumab-resistentem, HER2-positivem Brustkrebs (PANACEA)

Einschlusskriterien für das Screening:

• Weibliche Geschlecht
• Alter ≥ 18 Jahre
• Histologisch bestätigtes Brustadenokarzinom, das lokoregionär nicht resezierbar oder metastasiert ist.
• Lokal bestätigte HER2-Positivität (Immunhistochemie-Score 3+) oder ERBB2-Amplifikation (Verhältnis ERBB2/Zentromere ≥ 2,0 oder mittlere Genkopienzahl ≥ 6) des Primärtumors oder der Biopsie aus einer metastasierten oder inoperablen lokoregionalen Läsion.

• Trastuzumab-resistente Erkrankung, definiert durch:

  • Fortschreiten der Krankheit während der Behandlung mit Trastuzumab
  • Wiederauftreten während der adjuvanten Trastuzumab-Einnahme oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Trastuzumab-Therapie
  • Eine beliebige Anzahl früherer Anti-HER2-Therapielinien ist akzeptabel. Patienten, für die die Behandlung mit der aktuellen Erstlinienkombination aus Trastuzumab, Pertuzumab und Taxanen nicht in Frage kommt, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden
• Wenn eine Patientin eine anschließende Anti-HER2-Therapie erhalten hat, müssen auch bei der anschließenden Therapie Fortschritte erzielt worden sein.
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50 %
• Der Patient erklärt sich damit einverstanden, eine FFPE-Tumorbiopsie zur zentralen Bestätigung der HER2-Positivität und zur zentralen Beurteilung des PD-L1-Status einzureichen.
• Die schriftliche Einverständniserklärung (IC) für Screening-Verfahren und die Teilnahme an der Studie muss vor dem Screening vom Patienten und vom Prüfer unterzeichnet und datiert werden.
• Eine schriftliche Einwilligung zur Einreichung von biologischem Material, aus der hervorgeht, dass der Patient über die Verwendung, Übertragung und Handhabung von Gewebe- und Blutmaterial informiert wurde und damit einverstanden ist, muss vom Patienten und dem Prüfer vor allen für diese Studie spezifischen Verfahren unterzeichnet und datiert werden, einschließlich der Einwilligung dazu Translationale Forschung zu FFPE und frisch gefrorenen Tumorbiopsien, falls der Patient in die Studie aufgenommen wird.
• Der Patient wurde über die Datenübermittlung und -verarbeitung gemäß den nationalen Datenschutzrichtlinien informiert und stimmt dieser zu.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Lebenserwartung >3 Monate.

• Hämatopoetischer Status:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L,
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L,
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

• Leberstatus:

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei bekanntem Gilbert-Syndrom ist ein höherer Serum-Gesamtbilirubinwert (< 2 × ULN) zulässig.
  • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; Wenn der Patient Lebermetastasen hat, müssen ALT und AST ≤ 5 × ULN sein.

• Nierenstatus:

  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
  • Proteinurie <1 g/Tag
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT (partielle Thromboplastinzeit) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung des Antikoagulans liegen.

Einschlusskriterien für die Einschreibung:

Alle Einschlusskriterien für das Screening, plus:

• Zentrale Laborbestätigung einer Metastasenbiopsie (oder Biopsie aus einer nicht resezierbaren lokoregionären Erkrankung) von:

  • HER2-Positivität (Immunhistochemie-Score 3+) oder ERBB2-Amplifikation (Verhältnis ERBB2/Zentromere ≥2,0 oder mittlere Genkopienzahl ≥6),
  • Vorhandensein einer PD-L1-Expression, bewertet durch IHC (während des Phase-II-Teils der Studie wird eine parallele, sekundäre Kohorte von 15 Patienten mit PD-L1-negativer Erkrankung aufgenommen)

• Der Patient erklärt sich bereit, Tumorgewebe für die translationale Forschung einzusenden:

  • Gewebebiopsie einer nicht resezierbaren lokoregionären oder metastasierten Erkrankung, die ≤ 1 Jahr vor der Einschreibung entnommen wurde, oder neues Gewebematerial aus einer kürzlich entnommenen chirurgischen oder diagnostischen Biopsie. Bei Patientinnen, die de novo an einer Erkrankung im Stadium 4 erkrankt sind, ist eine Biopsie aus der vermuteten primären Brustläsion akzeptabel (vorausgesetzt, diese wurde ≤ 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie entnommen).
  • falls verfügbar: FFPE-Tumorblock aus primärer Operation oder diagnostischer Biopsie.
  • falls verfügbar: frisch gefrorene Tumorbiopsie vor der Behandlung.
  • Wenn möglich: FFPE-Tumorblock aus der Nachbehandlungsbiopsie wird zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder am Ende aller Behandlungen entnommen, wenn diese vor dem Fortschreiten beendet wurden. Diese erneute Biopsie wird dringend empfohlen.
  • Wenn möglich: Eine frisch gefrorene Tumorbiopsie aus der Nachbehandlungsbiopsie wird zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder am Ende aller Behandlungen entnommen, wenn diese vor dem Fortschreiten beendet wurden.
• Der Patient erklärt sich damit einverstanden, Basisblut (vor der Behandlung) und Serienplasma für die translationale Forschung einzureichen
• Für Patientinnen im gebärfähigen Alter: negativer Serumschwangerschaftstest. Der Schwangerschaftstest muss innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn wiederholt werden.
• Alle Krebsbehandlungen, einschließlich endokriner Therapie, mit Ausnahme von Trastuzumab, müssen 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung beendet werden.

Ausschlusskriterien für das Screening:

• Vorherige Therapie mit einer anderen Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, L2- oder Anti-CTLA4-Therapie.
• Kein FFPE-Material zur zentralen Beurteilung der HER2-Positivität und der PD-L1-Expression.
• Bekanntes Humanes Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder positiv für Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA [qualitativ]).
• Interstitielle Lungenerkrankung
• Vorgeschichte oder aktive Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert
• Aktive Metastasen im Zentralnervensystem, angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum (Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte oder Rückenmarkskompression sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor der ersten Dosis des Prüfpräparats mindestens 4 Wochen lang klinisch und radiologisch stabil sind Produkt und erforderten in den letzten 4 Wochen keine hochdosierte Steroidbehandlung).
• Leptomeningeale Erkrankung
• Vorgeschichte klinisch signifikanter oder unkontrollierter Herzerkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation der New York Heart Association ≥3), Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie.
• Frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Chronische systemische Therapie mit Immunsuppressiva einschließlich Kortikosteroiden.
• Gleichzeitige Krankheit oder Erkrankung, die den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde, oder eine schwerwiegende medizinische Störung, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen würde.
• Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Bluthochdruck (≥ 180/110), instabilem Diabetes mellitus, Ruhedyspnoe oder chronischer Sauerstofftherapie.
• Demenz, veränderter Geisteszustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung der Einverständniserklärung verhindern würde.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat in den 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Patienten mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer unter Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder einem Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Chemotherapie, radioaktive Therapie und/oder biologische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Versuchsdosis und keine Genesung nach CTCAE v.4 Grad 1 oder besser von unerwünschten Ereignissen.
• Schwangere oder stillende Frauen; Die Stillzeit muss vor der Einschulung beendet werden.
• Patientin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, während der Behandlung und bis zu 7 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Akzeptable Methoden sind Intrauterinpessare (ohne Hormone), beidseitiger Tubenverschluss, Vasektomie des Partners oder völlige Abstinenz. Orale, injizierbare oder implantierte hormonelle Kontrazeptiva sind nicht erlaubt.
• Ungelöste oder instabile, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgrund der vorherigen Verabreichung eines anderen Prüfpräparats.
• Aktive oder unkontrollierte Infektion CTCAE v.4 Grad 2 oder höher.
• Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie und während der Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien für die Immatrikulation:

• Sämtliche Ausschlusskriterien des Screenings gelten auch für die Immatrikulation. Ausgenommen sind insbesondere Patienten, die eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:
• Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie und während der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Rückenmarkskompression, wenn diese vor der ersten Dosis des Prüfpräparats nicht mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil waren und eine hochdosierte Steroidbehandlung erfordern.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat in den 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Der Patient hat sich von unerwünschten Ereignissen einer vorherigen Therapie nicht auf CTCAE v.4 Grad 1 oder besser erholt, mit Ausnahme von Alopezie Grad 2.
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder positiv für Hepatitis B oder Hepatitis C.