Anticorpo monoclonale anti-PD-1 nel carcinoma mammario avanzato, resistente al trastuzumab, HER2-positivo (PANACEA)

Criteri di inclusione per lo screening:

• Genere femminile
• Età ≥ 18 anni
• Adenocarcinoma mammario istologicamente confermato che è loco-regionale non resecabile o metastatico.
• Positività HER2 confermata localmente (punteggio immunoistochimico 3+) o amplificazione ERBB2 (rapporto ERBB2/centromeri ≥2,0 o numero medio di copie geniche ≥ 6) del tumore primario o della biopsia da lesione loco-regionale metastatica o non resecabile.

• Malattia resistente a trastuzumab, definita da:

  • progressione della malattia durante il trattamento con trastuzumab
  • recidiva durante il trattamento adiuvante con trastuzumab o entro 12 mesi dal completamento del trattamento adiuvante con trastuzumab
  • Qualsiasi numero di precedenti linee di terapia anti-HER2 accettabile. I pazienti per i quali il trattamento con l'attuale combinazione di prima linea di trastuzumab, pertuzumab e taxani non è un'opzione possono essere presi in considerazione per l'arruolamento
• Se una paziente ha ricevuto una successiva terapia anti-HER2, deve essere progredita anche con la terapia successiva.
• Presenza di almeno una lesione misurabile (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50%
• La paziente accetta di sottoporre una biopsia tumorale FFPE per la conferma centrale della positività HER2 e la valutazione centrale dello stato PD-L1.
• Il consenso informato scritto (IC) per le procedure di screening e la partecipazione allo studio deve essere firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore prima dello screening.
• Il consenso scritto alla presentazione di materiale biologico, indicante che il paziente è stato informato e acconsente all'uso, al trasferimento e alla manipolazione di tessuto ed sangue, deve essere firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore prima di qualsiasi procedura specifica per questo studio, compreso il consenso a ricerca traslazionale su FFPE e biopsie tumorali fresche congelate nel caso in cui il paziente sia arruolato nello studio.
• Il paziente è stato informato e acconsente al trasferimento e al trattamento dei dati, in conformità con le linee guida nazionali sulla protezione dei dati.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita > 3 mesi.

• Stato ematopoietico:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L,
  • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L,
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL

• Stato epatico:

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). In caso di sindrome di Gilbert nota, è consentita una bilirubina totale sierica più elevata (< 2 × ULN).
  • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ≤ 5 × ULN.

• Stato renale:

  • Creatinina ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina > 60 ml/min
  • Proteinuria <1 g/giorno
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT (tempo di tromboplastina parziale) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante.

Criteri di inclusione per l'iscrizione:

Tutti i criteri di inclusione per lo screening, più:

• Conferma del laboratorio centrale su una biopsia metastatica (o biopsia da malattia locoregionale non resecabile) di:

  • Positività HER2 (punteggio immunoistochimico 3+) o amplificazione ERBB2 (rapporto ERBB2/centromeri ≥2,0 o numero medio di copie geniche ≥ 6),
  • Presenza di espressione di PD-L1 valutata da IHC (durante la parte di fase II dello studio verrà arruolata una coorte secondaria parallela di 15 pazienti con malattia PD-L1 negativa)

• Il paziente accetta di inviare il tessuto tumorale per la ricerca traslazionale:

  • biopsia tissutale da malattia loco-regionale o metastatica non resecabile ottenuta ≤1 anno prima dell'arruolamento o nuovo materiale tissutale da una biopsia chirurgica o diagnostica ottenuta di recente. Per i pazienti che si sono presentati con malattia in stadio 4 de novo, è accettabile una biopsia prelevata dalla presunta lesione mammaria primaria (a condizione che sia stata eseguita ≤1 anno prima dell'arruolamento).
  • se disponibile: blocco tumorale FFPE da chirurgia primaria o biopsia diagnostica.
  • se disponibile: biopsia tumorale fresca congelata prima del trattamento.
  • se fattibile: il blocco del tumore FFPE dalla biopsia post-trattamento verrà prelevato al momento della progressione della malattia o alla fine di tutto il trattamento se terminato prima della progressione. Questa nuova biopsia è fortemente consigliata.
  • se fattibile: la biopsia tumorale fresca congelata dalla biopsia post-trattamento verrà prelevata al momento della progressione della malattia o alla fine di tutto il trattamento se terminato prima della progressione.
• Il paziente accetta di inviare sangue di base (pre-trattamento) e plasma seriale per la ricerca traslazionale
• Per pazienti in età fertile, test di gravidanza su siero negativo. Il test di gravidanza deve essere ripetuto entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento.
• Tutti i trattamenti antitumorali inclusa la terapia endocrina, ad eccezione del trastuzumab, devono essere interrotti 3 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.

Criteri di esclusione per lo screening:

• Terapia precedente con altra terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, L2 o anti-CTLA4.
• Nessun materiale FFPE per valutare centralmente la positività di HER2 e l'espressione di PD-L1.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (anticorpi HIV 1/2) o positivo all'epatite B (HBsAg reattivo) o all'epatite C (HCV RNA [qualitativo]).
• Malattia polmonare interstiziale
• Storia di polmonite attiva o che richiede trattamento con steroidi
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale, come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva (i pazienti con anamnesi di metastasi al SNC o compressione del midollo spinale sono idonei se sono clinicamente e radiologicamente stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale). prodotto e non hanno richiesto un trattamento con steroidi ad alto dosaggio nelle ultime 4 settimane).
• Malattia leptomeningea
• Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale New York Heart Association ≥3), angina, infarto del miocardio o aritmia ventricolare.
• Precedente grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Terapia sistemica cronica con agenti immunosoppressori inclusi i corticosteroidi.
• Malattia o condizione concomitante che renderebbe il paziente inadatto alla partecipazione allo studio o qualsiasi grave disturbo medico che interferirebbe con la sicurezza del paziente.
• Storia nota di ipertensione incontrollata (≥ 180/110), diabete mellito instabile, dispnea a riposo o terapia cronica con ossigeno.
• Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
• Trattamento con un agente sperimentale nelle 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjögren non saranno esclusi dallo studio.
• Chemioterapia, terapia radioattiva e/o terapia antitumorale biologica entro 3 settimane prima della prima dose di prova e non si è ripreso a CTCAE v.4 grado 1 o superiore dagli eventi avversi.
• Donne in gravidanza o in allattamento; l'allattamento deve interrompersi prima dell'arruolamento.
• La paziente in età fertile che non è disposta a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento di prova. Metodi accettabili sono dispositivi intrauterini (senza ormoni), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza totale. I contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili non sono consentiti.
• Eventi avversi gravi irrisolti o instabili dovuti a una precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale.
• Infezione attiva o incontrollata CTCAE v.4 grado 2 o superiore.
• Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose della terapia di prova e durante il trattamento di prova.

Criteri di esclusione per l'iscrizione:

• Tutti i criteri di esclusione per lo screening si applicano anche all'iscrizione. Sono esclusi in particolare i pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:
• Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose della terapia di prova e durante il trattamento di prova.
• Storia di metastasi del SNC o compressione del midollo spinale se non sono state clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale e richiedono un trattamento con steroidi ad alte dosi.
• Trattamento con un agente sperimentale nelle 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Il paziente non si è ripreso al grado CTCAE v.4 1 o superiore dagli eventi avversi della terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia di grado 2.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) o positivo per epatite B o epatite C.