Anti-PD-1 monoklonaalinen vasta-aine pitkälle edenneessä, trastutsumabiresistentissä, HER2-positiivisessa rintasyövässä (PANACEA)

Osallistumiskriteerit seulontaan:

• Naispuolinen sukupuoli
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Histologisesti vahvistettu rintojen adenokarsinooma, joka ei ole leikattavissa paikallisesti tai etäpesäkkeellä.
• Paikallisesti vahvistettu primaarisen kasvaimen HER2-positiivisuus (immunohistokemiallinen pistemäärä 3+) tai ERBB2-amplifikaatio (suhde ERBB2/keskomeerit ≥ 2,0 tai geenin keskimääräinen kopioluku ≥ 6) tai biopsia etäpesäkkeestä tai ei-leikkauksesta peräisin olevasta paikallisesta vauriosta.

• Trastutsumabiresistentti sairaus, jonka määrittelee:

  • taudin eteneminen trastutsumabihoidon aikana
  • uusiutuminen trastutsumabiadjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä adjuvanttitrastutsumabihoidon lopettamisesta
  • Mikä tahansa määrä aikaisempia anti-HER2-hoitolinjoja on hyväksyttävä. Potilaiden, joille hoito nykyisellä trastutsumabin, pertutsumabin ja taksaanien ensilinjan yhdistelmällä ei ole vaihtoehto, voidaan harkita ilmoittautumista
• Jos potilas on saanut myöhempää anti-HER2-hoitoa, hänen on täytynyt olla edennyt myös seuraavassa hoidossa.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50 %
• Potilas suostuu toimittamaan FFPE-kasvainbiopsian HER2-positiivisuuden vahvistamiseksi ja PD-L1-statuksen keskitetyn arvioimiseksi.
• Potilaan ja tutkijan on allekirjoitettava ja päivättävä seulontatoimenpiteitä ja tutkimukseen osallistumista koskeva kirjallinen tietoinen suostumus (IC) ennen seulontaa.
• Potilaan ja tutkijan on allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen suostumus biologisen materiaalin toimittamiseen, josta käy ilmi, että potilas on tietoinen kudos- ja verimateriaalin käytöstä, siirrosta ja käsittelystä ja suostuu siihen, ennen kuin suoritetaan mitään tähän tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, mukaan lukien suostumus translaatiotutkimus FFPE:stä ja tuoreista pakastetuumoribiopsioista siltä varalta, että potilas on mukana tutkimuksessa.
• Potilaalle on tiedotettu tietojen siirrosta ja käsittelystä ja hän suostuu siihen kansallisten tietosuojaohjeiden mukaisesti.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1
• Elinajanodote > 3 kuukautta.

• Hematopoieettinen tila:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l,
  • verihiutalemäärä ≥ 100 × 109/l,
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl

• Maksan tila:

  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN). Tunnetun Gilbertin oireyhtymän tapauksessa korkeampi seerumin kokonaisbilirubiini (< 2 × ULN) on sallittu.
  • AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT- ja ASAT-arvojen on oltava ≤ 5 × ULN.

• Munuaisten tila:

  • Kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min
  • Proteinuria <1 g/vrk
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT (osittainen tromboplastiiniaika) on antikoagulantin käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.

Ilmoittautumiskriteerit:

Kaikki seulontaan osallistumiskriteerit sekä:

• Keskuslaboratoriovarmistus metastaattisesta biopsiasta (tai biopsiasta ei-leikkauskelvottomasta paikallisesta sairaudesta):

  • HER2-positiivisuus (immunohistokemian pistemäärä 3+) tai ERBB2-amplifikaatio (suhde ERBB2/keskomeerit ≥2,0 tai keskimääräinen geenikopioluku ≥ 6),
  • PD-L1:n ilmentymisen esiintyminen IHC:llä arvioituna (tutkimuksen vaiheen II osan aikana otetaan mukaan rinnakkainen, toissijainen kohortti, jossa on 15 potilasta, joilla on PD-L1-negatiivinen sairaus)

• Potilas suostuu toimittamaan kasvainkudoksen translaatiotutkimukseen:

  • kudosbiopsia ei-leikkausalueellisesta tai metastaattisesta sairaudesta, joka on saatu ≤1 vuosi ennen rekisteröintiä, tai uusi kudosmateriaali äskettäin saadusta kirurgisesta tai diagnostisesta biopsiasta. Potilaille, joilla on ollut vaiheen 4 sairaus de novo, oletetun primaarisen rintaleesiosta otettu biopsia on hyväksyttävä (edellyttäen, että se on otettu ≤ 1 vuosi ennen tutkimukseen osallistumista).
  • jos saatavilla: FFPE-kasvainkatkos primaarisesta leikkauksesta tai diagnostisesta biopsiasta.
  • jos saatavilla: esihoitoa tuorejäädytetty kasvainbiopsia.
  • jos mahdollista: FFPE-kasvainsalpaus hoidon jälkeisestä biopsiasta otetaan taudin etenemisen yhteydessä tai kaiken hoidon lopussa, jos se lopetettiin ennen etenemistä. Tämä uudelleen biopsia on erittäin suositeltavaa.
  • jos mahdollista: hoidon jälkeisestä biopsiasta otettu tuore pakastekasvainbiopsia otetaan taudin etenemisen yhteydessä tai kaiken hoidon lopussa, jos se lopetetaan ennen etenemistä.
• Potilas suostuu toimittamaan lähtötason (esihoitoa) veren ja sarjaplasman translaatiotutkimukseen
• Hedelmällisessä iässä olevalle potilaalle negatiivinen seerumin raskaustesti. Raskaustesti on uusittava 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Kaikki syövän vastaiset hoidot, mukaan lukien endokriininen hoito, trastutsumabia lukuun ottamatta, on lopetettava 3 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta.

Seulonnan poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito muulla anti-PD-1-, anti-PD-L1-, L2- tai anti-CTLA4-hoidolla.
• Ei FFPE-materiaalia keskitetysti arvioimaan HER2-positiivisuutta ja PD-L1-ilmentymistä.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet) tai positiivinen hepatiitti B:lle (HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (HCV RNA [laadullinen]).
• Interstitiaalinen keuhkosairaus
• Aiempi tai aktiivinen pneumoniitti, joka vaatii steroidihoitoa
• Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet, joita osoittavat kliiniset oireet, aivoturvotus ja/tai etenevä kasvu (potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressiota, ovat kelvollisia, jos ne ovat kliinisesti ja radiologisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta tuotetta eivätkä ole vaatineet suuriannoksista steroidihoitoa viimeisen 4 viikon aikana).
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus ≥3), angina pectoris, sydäninfarkti tai kammiorytmihäiriö.
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio toisella monoklonaalisella vasta-aineella tapahtuneesta hoidosta.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Krooninen systeeminen hoito immunosuppressiivisilla aineilla, mukaan lukien kortikosteroidit.
• Samanaikainen sairaus tai tila, joka tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tutkimukseen, tai mikä tahansa vakava lääketieteellinen häiriö, joka häiritsisi potilaan turvallisuutta.
• Tunnettu hallitsematon verenpainetauti (≥ 180/110), epästabiili diabetes mellitus, hengenahdistus levossa tai krooninen happihoito.
• Dementia, muuttunut henkinen tila tai mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.
• Hoito tutkimusaineella 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, olisivat poikkeus tästä säännöstä. Potilaita, jotka tarvitsevat ajoittain keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Potilaita, joilla on stabiili kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoidolla tai Sjögrenin oireyhtymä, ei suljeta pois tutkimuksesta.
• Kemoterapiaa, radioaktiivista hoitoa ja/tai biologista syövän hoitoa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä koeannosta, eikä se ole toipunut CTCAE v.4:n asteeseen 1 tai parempaan haittatapahtumien seurauksena.
• raskaana olevat tai imettävät naiset; imetys on lopetettava ennen ilmoittautumista.
• Hedelmällisessä iässä oleva potilas, joka ei ole halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja enintään 7 kuukautta koehoidon lopettamisen jälkeen. Hyväksyttäviä menetelmiä ovat kohdunsisäiset laitteet (ilman hormoneja), molemminpuolinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani tai täydellinen raittius. Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, ruiskeet tai implantaatit eivät ole sallittuja.
• Ratkaisemattomia tai epävakaita, vakavia haittavaikutuksia, jotka johtuvat aiemmasta toisen tutkimuslääkkeen antamisesta.
• Aktiivinen tai hallitsematon infektio CTCAE v.4, aste 2 tai korkeampi.
• Elävät rokotteet 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta ja koehoidon aikana.

Ilmoittautumisen poissulkemiskriteerit:

• Kaikki seulonnan poissulkemiskriteerit koskevat myös ilmoittautumista. Poissuljetaan erityisesti potilaat, jotka ovat saaneet jotakin seuraavista hoidoista:
• Elävät rokotteet 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta ja koehoidon aikana.
• Aiemmin keskushermoston etäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressiota, jos ne eivät ole olleet kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoon ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta ja vaativat suuriannoksista steroidihoitoa.
• Hoito tutkimusaineella 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Potilas ei ole toipunut CTCAE v.4:n luokkaan 1 tai parempaan aiemman hoidon haittatapahtumiin, paitsi asteen 2 hiustenlähtöön.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet) tai positiivinen hepatiitti B:lle tai C-hepatiittille.