Anticuerpo monoclonal anti-PD-1 en cáncer de mama avanzado, resistente a trastuzumab y HER2 positivo (PANACEA)

Criterios de inclusión para el tamizaje:

• Genero femenino
• Edad ≥ 18 años
• Adenocarcinoma de mama histológicamente confirmado que es locorregional irresecable o metastásico.
• Positividad para HER2 confirmada localmente (puntuación inmunohistoquímica 3+) o amplificación de ERBB2 (proporción ERBB2/centrómeros ≥2,0 o número medio de copias del gen ≥6) del tumor primario o de una biopsia de una lesión locorregional metastásica o irresecable.

• Enfermedad resistente a trastuzumab, definida por:

  • progresión de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab
  • recurrencia mientras toma trastuzumab adyuvante o dentro de los 12 meses de haber completado trastuzumab adyuvante
  • Se acepta cualquier cantidad de líneas previas de terapia anti-HER2. Los pacientes para quienes el tratamiento con la combinación actual de primera línea de trastuzumab, pertuzumab y taxanos no es una opción pueden ser considerados para la inscripción.
• Si una paciente ha recibido una terapia anti-HER2 posterior, también debe haber progresado en la terapia posterior.
• Presencia de al menos una lesión medible (RECIST 1.1)
• FEVI ≥50%
• El paciente acepta enviar una biopsia tumoral FFPE para la confirmación central de la positividad de HER2 y la evaluación central del estado de PD-L1.
• El consentimiento informado por escrito (IC) para los procedimientos de selección y la participación en el ensayo debe estar firmado y fechado por el paciente y el investigador antes de la selección.
• El paciente y el investigador deben firmar y fechar el consentimiento por escrito para el envío de material biológico, que indique que el paciente ha sido informado y acepta el uso, la transferencia y la manipulación de tejido y material sanguíneo, antes de cualquier procedimiento específico para este ensayo, incluido el consentimiento para investigación traslacional sobre FFPE y biopsias tumorales frescas congeladas en caso de que el paciente se inscriba en el ensayo.
• El paciente ha sido informado y está de acuerdo con la transferencia y el manejo de datos, de acuerdo con las pautas nacionales de protección de datos.
• Estado de desempeño 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• Esperanza de vida > 3 meses.

• Estado hematopoyético:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L,
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L,
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Estado hepático:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN). En el caso del síndrome de Gilbert conocido, se permite una bilirrubina sérica total más alta (< 2 × LSN).
  • AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST deben ser ≤ 5 × LSN.

• Estado renal:

  • Creatinina ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
  • Proteinuria <1 g/día
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o PTT (tiempo parcial de tromboplastina) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante.

Criterios de inclusión para la inscripción:

Todos los criterios de inclusión para el cribado, más:

• Confirmación de laboratorio central en una biopsia metastásica (o biopsia de enfermedad locorregional irresecable) de:

  • HER2-positividad (puntuación inmunohistoquímica 3+) o amplificación de ERBB2 (relación ERBB2/centrómeros ≥2,0 o número medio de copias del gen ≥6),
  • Presencia de expresión de PD-L1 evaluada por IHC (durante la fase II del ensayo se inscribirá una cohorte secundaria paralela de 15 pacientes con enfermedad PD-L1 negativa)

• El paciente acepta enviar tejido tumoral para investigación traslacional:

  • biopsia de tejido de enfermedad locorregional o metastásica no resecable obtenida ≤ 1 año antes de la inscripción o material de tejido nuevo de una biopsia quirúrgica o de diagnóstico obtenida recientemente. Para pacientes que han presentado enfermedad en etapa 4 de novo, es aceptable una biopsia tomada de la supuesta lesión mamaria primaria (siempre y cuando se haya tomado ≤ 1 año antes de la inscripción).
  • si está disponible: bloqueo tumoral FFPE de cirugía primaria o biopsia diagnóstica.
  • si está disponible: biopsia de tumor fresco congelado antes del tratamiento.
  • si es factible: el bloqueo tumoral FFPE de la biopsia posterior al tratamiento se tomará en el momento de la progresión de la enfermedad o al final de todo el tratamiento si finalizó antes de la progresión. Se recomienda encarecidamente esta nueva biopsia.
  • si es factible: se tomará una biopsia de tumor fresco congelado de la biopsia posterior al tratamiento en el momento de la progresión de la enfermedad o al final de todo el tratamiento si finalizó antes de la progresión.
• El paciente acepta enviar sangre de referencia (pretratamiento) y plasma en serie para investigación traslacional
• Para pacientes en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa. La prueba de embarazo debe repetirse dentro de las 72 horas antes del inicio del tratamiento.
• Todo tratamiento contra el cáncer, incluida la terapia endocrina, con la excepción de trastuzumab, debe suspenderse 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.

Criterios de exclusión para el cribado:

• Terapia previa con otra terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, L2 o anti-CTLA4.
• No hay material FFPE para evaluar de forma centralizada la positividad de HER2 y la expresión de PD-L1.
• Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) conocido (anticuerpos VIH 1/2), o positivo para Hepatitis B (HBsAg reactivo) o Hepatitis C (HCV RNA [cualitativo]).
• Enfermedad pulmonar intersticial
• Historia o neumonitis activa que requiere tratamiento con esteroides
• Metástasis activas en el sistema nervioso central, según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo (los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión de la médula espinal son elegibles si están clínica y radiológicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del medicamento en investigación). producto y no han requerido tratamiento con altas dosis de esteroides en las últimas 4 semanas).
• Enfermedad leptomeníngea
• Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, incluida insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association ≥3), angina, infarto de miocardio o arritmia ventricular.
• Reacción de hipersensibilidad severa previa al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Terapia sistémica crónica con agentes inmunosupresores, incluidos los corticosteroides.
• Enfermedad o afección concurrente que haría que el paciente no fuera apto para participar en el ensayo o cualquier trastorno médico grave que pudiera interferir con la seguridad del paciente.
• Historia conocida de hipertensión no controlada (≥ 180/110), diabetes mellitus inestable, disnea de reposo o terapia crónica con oxígeno.
• Demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o prestación del Consentimiento Informado.
• Tratamiento con un agente en investigación en las 4 semanas antes de la inscripción.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del ensayo. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos del ensayo.
• Quimioterapia, terapia radioactiva y/o terapia biológica contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de prueba y no se ha recuperado a CTCAE v.4 grado 1 o mejor de los eventos adversos.
• Mujeres embarazadas o lactantes; la lactancia debe detenerse antes de la inscripción.
• La paciente en edad fértil que no está dispuesta a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta 7 meses después de finalizar el tratamiento de prueba. Los métodos aceptables son los dispositivos intrauterinos (sin hormonas), la oclusión tubárica bilateral, la pareja vasectomizada o la abstinencia total. No se permiten anticonceptivos hormonales orales, inyectables o de implante.
• Eventos adversos graves no resueltos o inestables de la administración previa de otro fármaco en investigación.
• Infección activa o no controlada CTCAE v.4 grado 2 o superior.
• Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia de prueba y durante el tratamiento de prueba.

Criterios de exclusión para la inscripción:

• Todos los criterios de exclusión para la evaluación también se aplican a la inscripción. Quedan especialmente excluidos los pacientes que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos:
• Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia de prueba y durante el tratamiento de prueba.
• Antecedentes de metástasis del SNC o compresión de la médula espinal si no han sido clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación y requieren tratamiento con esteroides en dosis altas.
• Tratamiento con un agente en investigación en las 4 semanas antes de la inscripción.
• El paciente no se ha recuperado a CTCAE v.4 grado 1 o mejor de los eventos adversos de la terapia anterior, excepto alopecia grado 2.
• Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2), o positivo para Hepatitis B o Hepatitis C.