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進行性、トラスツズマブ耐性、HER2 陽性乳がんにおける抗 PD-1 モノクローナル抗体 (PANACEA)

2018年10月3日 更新者：ETOP IBCSG Partners Foundation

トラスツズマブ耐性のHER2陽性転移性乳がん患者におけるMK-3475とトラスツズマブの有効性を評価する第Ib/II相試験

Panacea は、トラスツズマブ耐性の HER2 陽性転移性乳がん患者における MK-3475 とトラスツズマブの有効性を評価する第 Ib/II 相試験です。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

かなりの量の前臨床データと相関臨床データは、HER2 陽性乳がんが免疫療法アプローチに適している可能性があることを示唆しています。 乳がんにおける HER2 過剰発現の存在は、HER2 陰性腫瘍と比較して、より高いレベルの増殖、高い組織学的悪性度、およびより高いレベルの腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) と関連しています。 したがって、研究者らは、HER2 陽性腫瘍の場合、宿主免疫系による破壊の回避が腫瘍の成長と進行に寄与する重要なメカニズムであるに違いないと仮説を立てています。

「免疫回避」という用語は、宿主の抗腫瘍免疫反応を抑制し変化させる腫瘍の能力を指します。 プログラム細胞死 1 (PD-1) 経路は、アクティブな T 細胞免疫監視を克服するために腫瘍細胞によって関与される可能性がある主要な免疫制御スイッチを表します。 PD-1 のリガンド (PD-L1 および PD-L2) は、さまざまな腫瘍で構成的に発現されるか、誘導される可能性があります。 腫瘍細胞上の PD-L1 の高発現（および程度は低い PD-L2 も）は、他のさまざまな種類の固形腫瘍における予後不良および生存率の低下と相関することがわかっています。 さらに、PD-1 は悪性黒色腫患者における腫瘍特異的な T 細胞の増殖を調節することが示唆されています。 これらの観察は、PD-1/PD-L1 経路が腫瘍の免疫回避において重要な役割を果たしており、いくつかの固形臓器タイプにおける治療介入の魅力的な標的と考えられることを示唆しています。

MK-3475 (以前は SCH 900475 として知られていました) は、PD-1 とそのリガンド PD-L1 および PD-L2 の間の相互作用を直接ブロックするように設計された、IgG4/κアイソタイプの強力かつ選択性の高いヒト化 mAb です。 MK-3475 は、健康なヒトのドナー、がん患者、および霊長類からの培養血液細胞における T リンパ球免疫応答を強力に強化します。MK-3475 は、インターロイキン 2 (IL-2)、腫瘍壊死因子アルファ (TNFα)、インターフェロン ガンマ ( IFNγ)、およびその他のサイトカイン。

したがって、研究者らは、免疫療法の追加がトラスツズマブ耐性を逆転させ、HER2陽性疾患の臨床転帰を改善できるかどうかを評価することを提案している。 この研究では、研究者らは、T細胞負性調節因子であるPD-1を標的としたモノクローナル抗体が、以前にトラスツズマブで進行していた患者のトラスツズマブ耐性を逆転できるかどうかを判定する予定である。

研究の種類

介入

入学 (実際)

58

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イタリア
      • Milan、イタリア、435
        • Istituto Europeo di Oncologia
      • Prato、イタリア、59100
        • Azienda USL4 Prato
  • オーストラリア
      • East Melbourne、オーストラリア
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Westmead、オーストラリア
        • Westmead Hospital
  • オーストリア
      • Vienna、オーストリア、1090
        • Medical University of Vienna
  • フランス
      • Angers、フランス
        • Institut de Cacérologie de l'OUEST
      • Bordeaux、フランス
        • Institut Bergonie
      • Lyon、フランス、69008
        • Centre Léon Bérard
      • Villejuif、フランス、94805
        • Institut Gustave Roussy
  • ベルギー
      • Brussels、ベルギー、1000
        • Jules Bordet Institute
      • Liège、ベルギー、4000
        • CHU Sart Tilman

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

女性

説明

スクリーニングの対象基準:

  • 女性の性別
  • 年齢 18 歳以上
  • 切除不能な局所領域または転移性である、組織学的に確認された乳腺癌。
  • -原発腫瘍または転移性または切除不能な局所領域病変からの生検で局所的に確認されたHER2陽性（免疫組織化学スコア3+）またはERBB2増幅（ERBB2/セントロメア比≧2.0または平均遺伝子コピー数≧6）。

  • トラスツズマブ耐性疾患は次のように定義されます。

    • トラスツズマブによる治療中の疾患の進行
    • 補助トラスツズマブ投与中の再発、または補助トラスツズマブ終了後12か月以内の再発
    • 過去の抗 HER2 療法のライン数はいくつでも許容されます。 現在の第一選択薬であるトラスツズマブ、ペルツズマブ、タキサンの組み合わせによる治療が選択肢にない患者は、登録を検討できます。
  • 患者がその後の抗 HER2 療法を受けている場合は、その後の療法でも進歩しているはずです。
  • 少なくとも 1 つの測定可能な病変の存在 (RECIST 1.1)
  • LVEF ≥50%
  • 患者は、HER2 陽性の中央確認および PD-L1 状態の中央評価のために FFPE 腫瘍生検を提出することに同意します。
  • スクリーニング手順および治験参加のための書面によるインフォームド・コンセント（IC）には、スクリーニング前に患者と治験責任医師が署名し、日付を記入する必要があります。
  • 組織および血液材料の使用、移送および取り扱いについて患者が知らされ、それに同意していることを示す、生物学的材料の提出に対する書面による同意は、次の同意を含むこの治験に特有の手順の前に、患者と研究者によって署名され、日付が記入されている必要があります。患者が治験に登録された場合に備えて、FFPE および新鮮凍結腫瘍生検に関するトランスレーショナルリサーチ。
  • 患者は、国のデータ保護ガイドラインに従ってデータの転送と取り扱いについて知らされ、それに同意しています。
  • 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1
  • 平均余命は3か月以上。

  • 造血状態:

    • 絶対好中球数 ≥ 1.5 × 109/L、
    • 血小板数 ≥ 100 × 109/L、
    • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL

  • 肝臓の状態:

    • 血清総ビリルビン ≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN)。 既知のギルバート症候群の場合、より高い血清総ビリルビン (< 2 × ULN) が許容されます。
    • AST および ALT ≤ 2.5 × ULN;患者に肝転移がある場合、ALT と AST は 5 × ULN 未満でなければなりません。

  • 腎臓の状態:

    • クレアチニン ≤ 1.5 × ULN または クレアチニン クリアランス > 60 ml/分
    • タンパク尿 <1 g/日
  • PT または PTT (部分トロンボプラスチン時間) が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤1.5 × ULN。

登録の対象基準:

スクリーニングのすべての包含基準に加えて:

  • 以下の転移性生検（または切除不能な局所領域疾患からの生検）に関する中央検査室の確認：

    • HER2陽性（免疫組織化学スコア3+）またはERBB2増幅（ERBB2/セントロメア比≧2.0または平均遺伝子コピー数≧6）、
    • IHCによって評価されるPD-L1発現の存在（試験の第II相部分では、PD-L1陰性疾患を有する15人の患者からなる並行した二次コホートが登録される）

  • 患者はトランスレーショナルリサーチのために腫瘍組織を提出することに同意します。

    • 登録前1年以内に得られた切除不能な局所領域または転移性疾患からの組織生検、または最近得られた外科的生検または診断生検からの新しい組織材料。 新たにステージ 4 の疾患を呈した患者の場合、原発性乳房病変と推定される部位から採取した生検は許容されます (登録前 1 年以内に採取されたものであることが条件です)。
    • 利用可能な場合: 初回手術または診断用生検による FFPE 腫瘍ブロック。
    • 利用可能な場合: 治療前の新鮮凍結腫瘍生検。
    • 可能であれば：治療後の生検によるFFPE腫瘍ブロックは、病気の進行時、または進行前に終了した場合はすべての治療の終了時に行われます。 この再生検を強くお勧めします。
    • 可能であれば：治療後の生検からの新鮮凍結腫瘍生検は、疾患の進行時、または進行前に終了した場合はすべての治療の終了時に採取されます。
  • 患者はトランスレーショナルリサーチのためにベースライン（治療前）血液および連続血漿を提出することに同意する
  • 妊娠の可能性があり、血清妊娠検査が陰性の患者。 妊娠検査は治療開始前72時間以内に再度行う必要があります。
  • トラスツズマブを除く、内分泌療法を含むすべての抗がん治療は、治験治療の初回投与の 3 週間前に中止する必要があります。

スクリーニングの除外基準:

  • 他の抗PD-1、抗PD-L1、L2、または抗CTLA4療法による治療歴がある。
  • HER2 陽性および PD-L1 発現を一元的に評価するための FFPE 材料がない。
  • 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体)、または B 型肝炎 (HBsAg 反応性) または C 型肝炎 (HCV RNA [定性的]) 陽性。
  • 間質性肺疾患
  • ステロイドによる治療を必要とする活動性肺炎の病歴または活動性肺炎
  • 臨床症状、脳浮腫、および/または進行性成長によって示される活動性の中枢神経系転移（CNS転移または脊髄圧迫の病歴がある患者は、治験薬の初回投与前の少なくとも4週間臨床的および放射線学的に安定している場合に適格である）この製品を使用しており、過去 4 週間に高用量のステロイド治療を必要としていない）。
  • 軟髄膜疾患
  • -うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類≧3）、狭心症、心筋梗塞または心室不整脈などの臨床的に重大なまたは制御されていない心臓病の病歴。
  • 別のモノクローナル抗体による治療に対する以前の重度の過敏症反応。
  • 全身療法を必要とする活動性感染症。
  • コルチコステロイドを含む免疫抑制剤による慢性全身療法。
  • 患者を治験参加に不適切にする併発疾患または状態、または患者の安全を妨げる重篤な医学的障害。
  • -コントロールされていない高血圧（180/110以上）、不安定な真性糖尿病、安静時の呼吸困難、または酸素による慢性治療の既知の病歴。
  • 認知症、精神状態の変化、またはインフォームド・コンセントの理解や実行を妨げる精神疾患。
  • -登録前の4週間における治験薬による治療。
  • 活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の文書化された病歴、または全身性ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群。 白斑または治癒した小児喘息/アトピーの患者は、この規則の例外となります。 気管支拡張薬の断続的な使用や局所的なステロイド注射が必要な患者は試験から除外されない。 ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症またはシェーグレン症候群の患者は試験から除外されない。
  • -最初の治験投与前3週間以内に化学療法、放射線療法、および/または生物学的癌療法を受けており、有害事象からCTCAE v.4グレード1以上に回復していない。
  • 妊娠中または授乳中の女性。登録前に授乳を中止する必要があります。
  • 妊娠の可能性があり、治療中および治験中止後最大7か月以内に効果の高い避妊法を使用することに消極的な患者。 許容される方法は、子宮内器具（ホルモンを使用しない）、両側卵管閉塞、パートナーの精管切除、または完全な禁欲です。 経口、注射、またはインプラントによるホルモン避妊薬は許可されていません。
  • 別の治験薬の以前の投与による未解決または不安定な重篤な有害事象。
  • 活動性または制御不能な感染症 CTCAE v.4 グレード 2 以上。
  • 治験治療の最初の投与前および治験治療中の30日以内の生ワクチン。

登録の除外基準:

  • スクリーニングの除外基準はすべて登録にも適用されます。 特に以下の治療を受けた患者は除外されます。
  • 治験治療の最初の投与前および治験治療中の30日以内の生ワクチン。
  • -治験薬の初回投与前の少なくとも4週間臨床的に安定しておらず、高用量のステロイド治療が必要な場合、CNS転移または脊髄圧迫の病歴。
  • -登録前の4週間における治験薬による治療。
  • 患者は、グレード2の脱毛症を除き、以前の治療の有害事象からCTCAE v.4グレード1以上に回復していない。
  • ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体)、または B 型肝炎または C 型肝炎陽性。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：MK-3475 トラスツズマブ併用 (シングルアーム)

第Ib相：MK-3475を2 mg/kgまたは10 mg/kg（i.v.）の用量で、またはフォールバック用量1 mg/kgで、トラスツズマブ 6mg/kgを3週間に1回（i.v.）併用。

第 II 相：進行、忍容性の欠如、または 24 か月の治療が完了するまで、3 週間に 1 回、トラスツズマブ 6mg/kg (i.v.) とともに 200 mg (i.v.) の一定用量の MK-3475 を投与。

トラスツズマブによる以前の治療が3か月以上前に中止された場合、8mg/kgの用量のトラスツズマブがサイクル1で使用される。
薬：MK-3475
第 Ib 相試験では、MK-3475 の 3 つの用量レベル (1mg/kg、2 mg/kg、または 10 mg/kg) から推奨用量が決定されます。
他の名前：
  • ペムブロリズマブ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
トラスツズマブと組み合わせた MK-3475 の用量制限毒性 (DLT)
時間枠：最初の 21 日以内

用量制限毒性（DLT）の判定。これは、治験治療に関連し（可能性、可能性が高い、または明確）、疾患または疾患の進行とは無関係であると疑われる有害事象または検査値の異常として定義されます。 毒性と検査値は、NCI CTCAE (v4.0) に従って等級付けされます。

  1. 少なくとも1週間続くグレード3以上の非血液学的有害事象;
  2. グレード 4 の血液毒性。また、
  3. サイクル 2 の開始が 14 日以上遅れる原因となった有害事象。
最初の 21 日以内
客観的応答率 (ORR)
時間枠：臨床的および放射線学的腫瘍の評価は、ベースライン、12、18、24週目にCTスキャンまたはMRIによって行われ、その後は進行するまで12週間ごとに、または進行前の場合は治療中止から24週間後に行われます。
CR または PR が総合的に最良の反応であることを確認。 各再分類の時点で、患者は、RECIST (バージョン 1.1) に従って、完全奏効 (CR)、部分奏効 (PR)、安定した疾患 (SD)、進行性疾患 (PD) に達したか、または反応について評価不能に分類されます。基準。
臨床的および放射線学的腫瘍の評価は、ベースライン、12、18、24週目にCTスキャンまたはMRIによって行われ、その後は進行するまで12週間ごとに、または進行前の場合は治療中止から24週間後に行われます。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
反応期間 (DoR)
時間枠：客観的な反応が最初に記録された日から、進行性疾患が最初に記録されるまで、治療中止後最大 24 週間 (= 30 か月)
奏効期間（DoR）は、客観的奏効（最良の全体的奏効としてCRまたはPRが確認された）を有する患者において、客観的奏効の最初の記録日と進行性疾患の最初の記録日の間の間隔として定義されます。 進行性疾患が証明されていない場合、追跡調査は最後の疾患評価の日に打ち切られます。
客観的な反応が最初に記録された日から、進行性疾患が最初に記録されるまで、治療中止後最大 24 週間 (= 30 か月)
進行までの時間 (TTP)
時間枠：最初の治験治療から進行性疾患の最初の記録まで、治療中止後最大 24 週間 (= 30 か月)
進行までの時間（TTP）は、治験治療の開始日と進行性疾患の最初の記録の日の間の間隔として定義されます。 進行性疾患が証明されていない場合、追跡調査は最後の疾患評価の日に打ち切られます。
最初の治験治療から進行性疾患の最初の記録まで、治療中止後最大 24 週間 (= 30 か月)
疾病制御率 (DCR)
時間枠：治験治療の開始からCR、PR、またはSDが24週間以上持続することが確認されるまで
CR、PR、またはSD期間が少なくとも24週間（試験治療の初回投与から測定）の最もよく確認されたRECIST反応を示した患者の割合。
治験治療の開始からCR、PR、またはSDが24週間以上持続することが確認されるまで
無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：最初の治療投与の日から、何らかの原因による病気の進行または死亡が記録されるまで。どちらか早い方、最長 30 か月まで評価されます
治験治療の初回投与日から、疾患の進行または死亡の最初の記録が得られる日までの期間（いずれか早い方）。 乳がん以外の新たな悪性腫瘍を患った患者は、元の乳がんの進行を追跡し続ける必要があります。 進行のない患者については、進行のないことが最後に判明した日から 12 週間以内に死亡しない限り、進行のない最後の疾患評価の日に追跡調査が打ち切られ、その場合、死亡は PFS 事象としてカウントされます。
最初の治療投与の日から、何らかの原因による病気の進行または死亡が記録されるまで。どちらか早い方、最長 30 か月まで評価されます
12か月後の全生存期間（OS）
時間枠：試験治療の開始から何らかの原因で死亡するまでの期間、最長 30 か月まで評価
OSは、治験治療の初回投与から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義されます。 追跡調査ができなくなった患者、または最終分析時に死亡の証拠がない患者の場合、生存状態の最後の評価の日に追跡調査は打ち切られる。 Kaplan-Meier 推定による OS は 12 か月です。
試験治療の開始から何らかの原因で死亡するまでの期間、最長 30 か月まで評価

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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ETOP IBCSG Partners Foundation

協力者

Breast International Group

捜査官

  • スタディチェア：Sherene Loi, MD、Department of Medical Oncology,Peter MacCallum Cancer Centre,East Melbourne, Victoria, Australia
  • スタディチェア：Fabrice André, Prof.、Department of Medical Oncology Institut Gustave Roussy,Villejuif,France

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2014年12月1日

一次修了 (実際)

2017年8月4日

研究の完了 (実際)

2017年8月4日

試験登録日

最初に提出

2014年4月24日

QC基準を満たした最初の提出物

2014年5月1日

最初の投稿 (見積もり)

2014年5月2日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年2月15日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年10月3日

最終確認日

2018年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • IBCSG 45-13 / BIG 4-13
  • 2013-004770-10 (EudraCT番号)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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  • Jonsson Comprehensive Cancer Center
    National Cancer Institute (NCI); Highlight Therapeutics
    積極的、募集していない
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    平滑筋肉腫 | 悪性末梢神経鞘腫瘍 | 滑膜肉腫 | 未分化多形肉腫 | 骨の未分化高悪性度多形肉腫 | 粘液線維肉腫 | II期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | III期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | IIIA 期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | IIIB 期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | 切除可能な軟部肉腫 | 多形性横紋筋肉腫 | 切除可能な脱分化型脂肪肉腫 | 切除可能な未分化多形肉腫 | 軟部組織線維肉腫 | 紡錘細胞肉腫 | ステージ I 後腹膜肉腫 AJCC (American Joint Committee on Cancer) v8 | 体幹および四肢の I 期軟部肉腫 AJCC v8 | ステージ... およびその他の条件
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