Anti-PD-1 monoklonaal antilichaam bij geavanceerde, trastuzumab-resistente, HER2-positieve borstkanker (PANACEA)

Inclusiecriteria voor screening:

• Vrouwelijk geslacht
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst dat inoperabel locoregionaal of metastatisch is.
• Lokaal bevestigde HER2-positiviteit (immunohistochemiescore 3+) of ERBB2-amplificatie (verhouding ERBB2/centromeren ≥ 2,0 of gemiddeld aantal genkopieën ≥ 6) van primaire tumor of van biopsie van gemetastaseerde of inoperabele locoregionale laesie.

• Trastuzumab-resistente ziekte, gedefinieerd door:

  • progressie van de ziekte tijdens behandeling met trastuzumab
  • recidief tijdens adjuvante behandeling met trastuzumab of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante behandeling met trastuzumab
  • Elk aantal eerdere lijnen van anti-HER2-therapie is acceptabel. Patiënten voor wie de behandeling met de huidige eerstelijnscombinatie van trastuzumab, pertuzumab en taxanen geen optie is, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving
• Als een patiënt een daaropvolgende anti-HER2-therapie heeft gekregen, moet ze ook vooruitgang hebben geboekt met de volgende therapie.
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50%
• De patiënt stemt ermee in een FFPE-tumorbiopsie in te dienen voor centrale bevestiging van HER2-positiviteit en centrale beoordeling van de PD-L1-status.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming (IC) voor screeningprocedures en deelname aan het onderzoek moet voorafgaand aan de screening worden ondertekend en gedateerd door de patiënt en de onderzoeker.
• Schriftelijke toestemming voor indiening van biologisch materiaal, waaruit blijkt dat de patiënt op de hoogte is gebracht van en instemt met het gebruik, de overdracht en de hantering van weefsel- en bloedmateriaal, moet worden ondertekend en gedateerd door de patiënt en de onderzoeker voorafgaand aan alle procedures die specifiek zijn voor dit onderzoek, inclusief toestemming voor translationeel onderzoek naar FFPE en vers ingevroren tumorbiopten voor het geval de patiënt wordt ingeschreven in de studie.
• De patiënt is geïnformeerd over en stemt in met gegevensoverdracht en -verwerking, in overeenstemming met de nationale richtlijnen voor gegevensbescherming.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting >3 maanden.

• Hematopoëtische status:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L,
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L,
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl

• Leverstatus:

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Bij bekend syndroom van Gilbert is een hoger serum totaal bilirubine (< 2 × ULN) toegestaan.
  • AST en ALT ≤ 2,5 × ULN; als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN zijn.

• Nierstatus:

  • Creatinine ≤ 1,5 ×ULN of creatinineklaring > 60 ml/min
  • Proteïnurie <1 g/dag
• International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT (partiële tromboplastinetijd) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van het antistollingsmiddel valt.

Inclusiecriteria voor inschrijving:

Alle inclusiecriteria voor screening, plus:

• Centrale laboratoriumbevestiging van een gemetastaseerde biopsie (of biopsie van een inoperabele locoregionale ziekte) van:

  • HER2-positiviteit (immunohistochemiescore 3+) of ERBB2-amplificatie (verhouding ERBB2/centromeren ≥2,0 of gemiddeld aantal genkopieën ≥ 6),
  • Aanwezigheid van PD-L1-expressie beoordeeld door IHC (tijdens het fase II-gedeelte van de studie zal een parallel, secundair cohort van 15 patiënten met PD-L1-negatieve ziekte worden ingeschreven)

• Patiënt stemt ermee in om tumorweefsel in te dienen voor translationeel onderzoek:

  • weefselbiopsie van inoperabele locoregionale of gemetastaseerde ziekte verkregen ≤1 jaar voorafgaand aan inschrijving of nieuw weefselmateriaal van een recent verkregen chirurgische of diagnostische biopsie. Voor patiënten die zich de novo met stadium 4-ziekte hebben gepresenteerd, is een biopsie genomen van de vermoedelijke primaire borstlaesie aanvaardbaar (op voorwaarde dat dit ≤1 jaar voorafgaand aan inschrijving was genomen).
  • indien beschikbaar: FFPE-tumorblokkade van primaire operatie of diagnostische biopsie.
  • indien beschikbaar: voorbehandeling vers ingevroren tumorbiopsie.
  • indien mogelijk: FFPE-tumorblokkade van biopsie na behandeling zal worden genomen op het moment van ziekteprogressie of einde van alle behandeling indien beëindigd vóór progressie. Deze herbiopsie wordt sterk aangeraden.
  • indien haalbaar: verse ingevroren tumorbiopsie van biopsie na behandeling zal worden genomen op het moment van ziekteprogressie of aan het einde van alle behandelingen indien beëindigd vóór progressie.
• Patiënt stemt ermee in om basislijn (voorbehandeling) bloed en serieel plasma in te dienen voor translationeel onderzoek
• Voor patiënt in de vruchtbare leeftijd, negatieve serumzwangerschapstest. De zwangerschapstest moet binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling worden herhaald.
• Alle antikankerbehandelingen, inclusief endocriene therapie, met uitzondering van trastuzumab, moeten 3 weken vóór de eerste dosis van de proefbehandeling worden stopgezet.

Uitsluitingscriteria voor screening:

• Eerdere therapie met andere anti-PD-1-, anti-PD-L1-, L2- of anti-CTLA4-therapie.
• Geen FFPE-materiaal om HER2-positiviteit en PD-L1-expressie centraal te beoordelen.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen), of positief voor hepatitis B (HBsAg-reactief) of hepatitis C (HCV-RNA [kwalitatief]).
• Interstitiële longziekte
• Geschiedenis van of actieve pneumonitis die behandeling met steroïden vereist
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, zoals blijkt uit klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei (patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van het ruggenmerg komen in aanmerking als ze klinisch en radiologisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). product en u heeft de afgelopen 4 weken geen behandeling met hoge doses steroïden nodig gehad).
• Leptomeningeale ziekte
• Voorgeschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartaandoeningen, waaronder congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association ≥3), angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie.
• Eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Chronische systemische therapie met immunosuppressiva waaronder corticosteroïden.
• Gelijktijdige ziekte of aandoening die de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek of een ernstige medische aandoening die de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen.
• Bekende voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie (≥ 180/110), onstabiele diabetes mellitus, kortademigheid in rust of chronische therapie met zuurstof.
• Dementie, veranderde mentale toestand of een psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel in de 4 weken voor inschrijving.
• Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van de studie.
• Chemotherapie, radioactieve therapie en/of biologische kankertherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste proefdosis en niet hersteld tot CTCAE v.4 graad 1 of beter van bijwerkingen.
• Zwangere of zogende vrouwen; lactatie moet stoppen voor inschrijving.
• De patiënt in de vruchtbare leeftijd die niet bereid is zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot 7 maanden na stopzetting van de proefbehandeling. Aanvaardbare methoden zijn intra-uteriene apparaten (zonder hormonen), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner of totale onthouding. Orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptiva zijn niet toegestaan.
• Onopgeloste of onstabiele, ernstige bijwerkingen van eerdere toediening van een ander onderzoeksgeneesmiddel.
• Actieve of ongecontroleerde infectie CTCAE v.4 graad 2 of hoger.
• Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en tijdens de proefbehandeling.

Uitsluitingscriteria voor inschrijving:

• Alle uitsluitingscriteria voor screening gelden ook voor inschrijving. Uitgesloten zijn met name patiënten die een van de onderstaande behandelingen hebben ondergaan:
• Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en tijdens de proefbehandeling.
• Voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van het ruggenmerg als deze niet klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct en behandeling met hoge doses steroïden vereisen.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel in de 4 weken voor inschrijving.
• Patiënt is niet hersteld tot CTCAE v.4 graad 1 of beter van bijwerkingen van eerdere therapie, behalve alopecia graad 2.
• Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen), of positief voor Hepatitis B of Hepatitis C.