Monoklonální protilátka anti-PD-1 u pokročilého karcinomu prsu s pozitivním HER2 odolným vůči trastuzumabu (PANACEA)

Kritéria zařazení do screeningu:

• Ženské pohlaví
• Věk ≥ 18 let
• Histologicky potvrzený adenokarcinom prsu, který je neresekovatelný lokoregionální nebo metastatický.
• Lokálně potvrzená HER2 pozitivita (imunohistochemické skóre 3+) nebo ERBB2 amplifikace (poměr ERBB2/centromery ≥ 2,0 nebo průměrný počet kopií genu ≥ 6) primárního nádoru nebo biopsie z metastatické nebo neresekovatelné lokoregionální léze.

• Onemocnění rezistentní na trastuzumab, definované takto:

  • progrese onemocnění během léčby trastuzumabem
  • recidiva během adjuvantní léčby trastuzumabem nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní léčby trastuzumabem
  • Jakýkoli počet předchozích linií anti-HER2 terapie je přijatelný. Pacientky, u kterých léčba současnou kombinací trastuzumabu, pertuzumabu a taxanů v první linii nepřipadá v úvahu, lze zvážit k zařazení do studie.
• Pokud pacientka podstoupila následnou terapii anti-HER2, musí také pokročit v následné terapii.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50 %
• Pacient souhlasí s předložením biopsie nádoru FFPE pro centrální potvrzení pozitivity HER2 a centrální hodnocení stavu PD-L1.
• Před screeningem musí pacient a zkoušející podepsat a datovat písemný informovaný souhlas (IC) pro screeningové postupy a účast ve studii.
• Písemný souhlas s předložením biologického materiálu, který uvádí, že pacient byl informován a souhlasí s použitím, přenosem a manipulací s tkáňovým a krevním materiálem, musí být podepsán a datován pacientem a zkoušejícím před jakýmikoli postupy specifickými pro tuto studii, včetně souhlasu s translační výzkum FFPE a čerstvě zmrazené biopsie nádoru v případě, že je pacient zařazen do studie.
• Pacient byl informován a souhlasí s přenosem údajů a nakládáním s nimi v souladu s národními směrnicemi o ochraně údajů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

• Hematopoetický stav:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l,
  • počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l,
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

• Stav jater:

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). V případě známého Gilbertova syndromu je povolena vyšší hladina celkového bilirubinu v séru (< 2 × ULN).
  • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST musí být ≤ 5 × ULN.

• Renální stav:

  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu > 60 ml/min
  • Proteinurie <1 g/den
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT (parciální tromboplastinový čas) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancia.

Kritéria pro zařazení:

Všechna kritéria pro zařazení do screeningu a navíc:

• Centrální laboratorní potvrzení na metastatické biopsii (nebo biopsii z neresekovatelného lokoregionálního onemocnění):

  • HER2-pozitivita (imunohistochemické skóre 3+) nebo ERBB2- amplifikace (poměr ERBB2/centromery ≥2,0 nebo průměrný počet kopií genu ≥6),
  • Přítomnost exprese PD-L1 hodnocená pomocí IHC (během fáze II části studie bude zařazena paralelní sekundární kohorta 15 pacientů s PD-L1 negativním onemocněním)

• Pacient souhlasí s předložením nádorové tkáně pro translační výzkum:

  • biopsie tkáně z neresekovatelného lokoregionálního nebo metastatického onemocnění získaného ≤ 1 rok před zařazením nebo nového tkáňového materiálu z nedávno získané chirurgické nebo diagnostické biopsie. U pacientek, u kterých se objevilo onemocnění stadia 4 de novo, je přijatelná biopsie odebraná z předpokládané primární léze prsu (za předpokladu, že byla odebrána ≤ 1 rok před zařazením).
  • pokud je k dispozici: blokáda nádoru FFPE z primární operace nebo diagnostické biopsie.
  • pokud je k dispozici: biopsie čerstvého zmrazeného nádoru před léčbou.
  • pokud je to možné: Blokáda nádoru FFPE z biopsie po léčbě bude odebrána v době progrese onemocnění nebo ukončení veškeré léčby, pokud byla ukončena před progresí. Tato re-biopsie se důrazně doporučuje.
  • pokud je to možné: čerstvě zmrazená biopsie nádoru z biopsie po léčbě bude odebrána v době progrese onemocnění nebo ukončení veškeré léčby, pokud byla ukončena před progresí.
• Pacient souhlasí s předložením základní (před léčbou) krve a sériové plazmy pro translační výzkum
• Pro pacientku ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru. Těhotenský test se musí opakovat do 72 hodin před zahájením léčby.
• Veškerá protinádorová léčba včetně endokrinní terapie, s výjimkou trastuzumabu, musí být ukončena 3 týdny před první dávkou zkušební léčby.

Kritéria vyloučení pro screening:

• Předchozí léčba jinou anti-PD-1, anti-PD-L1, L2 nebo anti-CTLA4 terapií.
• Žádný materiál FFPE pro centrální hodnocení HER2-pozitivity a exprese PD-L1.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo pozitivní na hepatitidu B (HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (HCV RNA [kvalitativní]).
• Intersticiální plicní onemocnění
• Anamnéza nebo aktivní pneumonitida vyžadující léčbu steroidy
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému, jak ukazují klinické příznaky, edém mozku a/nebo progresivní růst (pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy jsou způsobilí, pokud jsou klinicky a radiologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkoušené látky a nevyžadovali léčbu vysokými dávkami steroidů v posledních 4 týdnech).
• Leptomeningeální onemocnění
• Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association ≥3), anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie.
• Předchozí závažná hypersenzitivní reakce na léčbu jinou monoklonální protilátkou.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Chronická systémová léčba imunosupresivy včetně kortikosteroidů.
• Souběžné onemocnění nebo stav, který by způsobil, že by pacient nebyl vhodný pro účast ve studii, nebo jakákoli závažná zdravotní porucha, která by narušila pacientovu bezpečnost.
• Známá anamnéza nekontrolované hypertenze (≥ 180/110), nestabilní diabetes mellitus, klidová dušnost nebo chronická léčba kyslíkem.
• Demence, změněný duševní stav nebo jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil pochopení nebo udělení informovaného souhlasu.
• Léčba zkoumanou látkou během 4 týdnů před zařazením.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjögrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni.
• Chemoterapie, radioaktivní terapie a/nebo biologická léčba rakoviny během 3 týdnů před první zkušební dávkou a po nežádoucích účincích nedošlo k úpravě na CTCAE v.4 stupně 1 nebo lepší.
• Těhotné nebo kojící ženy; laktace se musí před zápisem zastavit.
• Pacientka ve fertilním věku, která není ochotna používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a do 7 měsíců po ukončení zkušební léčby. Přijatelné metody jsou nitroděložní tělíska (bez hormonů), oboustranný uzávěr vejcovodu, vazektomie partnera nebo totální abstinence. Orální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce není povolena.
• Nevyřešené nebo nestabilní závažné nežádoucí příhody z předchozího podání jiného hodnoceného léku.
• Aktivní nebo nekontrolovaná infekce CTCAE v.4 stupeň 2 nebo vyšší.
• Živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby a během zkušební léčby.

Kritéria vyloučení pro registraci:

• Všechna vylučovací kritéria pro screening platí i pro zápis. Vyloučeni jsou zejména pacienti, kteří podstoupili některý z níže uvedených způsobů léčby:
• Živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby a během zkušební léčby.
• Metastázy do CNS nebo komprese míchy v anamnéze, pokud nebyly klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou hodnoceného přípravku a vyžadují léčbu vysokými dávkami steroidů.
• Léčba zkoumanou látkou během 4 týdnů před zařazením.
• Pacient se nezotavil na CTCAE v.4 stupeň 1 nebo lepší z nežádoucích příhod předchozí terapie, s výjimkou alopecie stupně 2.
• Virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo pozitivní na hepatitidu B nebo hepatitidu C.