진행성, 트라스투주맙 내성, HER2 양성 유방암에서 항-PD-1 단클론 항체 (PANACEA)

스크리닝을 위한 포함 기준:

• 여성 성별
• 연령 ≥ 18세
• 조직학적으로 확인된 절제 불가능한 국소 또는 전이성 유방 선암.
• 원발성 종양 또는 전이성 또는 절제 불가능한 국소 부위 병변의 생검에서 국소적으로 확인된 HER2 양성(면역조직화학 점수 3+) 또는 ERBB2 증폭(ERBB2/중심체 비율 ≥2.0 또는 평균 유전자 복사 수 ≥ 6).

• 다음에 의해 정의되는 트라스투주맙 내성 질환:

  • 트라스투주맙 치료 중 질병 진행
  • 보조 트라스투주맙을 사용하는 동안 또는 보조 트라스투주맙 완료 후 12개월 이내에 재발
  • 허용되는 항-HER2 요법의 이전 라인 수는 얼마든지 가능합니다. 트라스투주맙, 페르투주맙 및 탁산의 현재 1차 조합 치료가 옵션이 아닌 환자는 등록을 고려할 수 있습니다.
• 환자가 후속 항-HER2 요법을 받은 경우 후속 요법에서도 진전이 있어야 합니다.
• 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 존재(RECIST 1.1)
• LVEF ≥50%
• 환자는 HER2 양성의 중앙 확인 및 PD-L1 상태의 중앙 평가를 위해 FFPE 종양 생검을 제출하는 데 동의합니다.
• 스크리닝 절차 및 시험 참여에 대한 서면 정보 제공 동의서(IC)는 스크리닝 전에 환자와 연구자가 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.
• 환자가 조직 및 혈액 물질 사용, 이전 및 취급에 대해 알고 동의했음을 나타내는 생물학적 물질 제출에 대한 서면 동의는 다음에 대한 동의를 포함하여 이 시험에 대한 특정 절차 전에 환자와 조사자가 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 환자가 시험에 등록된 경우 FFPE 및 신선한 냉동 종양 생검에 대한 중개 연구.
• 환자는 국가 데이터 보호 지침에 따라 데이터 전송 및 처리에 대해 알리고 이에 동의합니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성과 상태 0-1
• 기대 수명 >3개월.

• 조혈 상태:

  • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 × 109/L,
  • 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L,
  • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL

• 간 상태:

  • 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN). 알려진 길버트 증후군의 경우 더 높은 혈청 총 빌리루빈(< 2 × ULN)이 허용됩니다.
  • AST 및 ALT ≤ 2.5 × ULN; 환자에게 간 전이가 있는 경우 ALT 및 AST는 ≤ 5 × ULN이어야 합니다.

• 신장 상태:

  • 크레아티닌 ≤ 1.5 ×ULN 또는 크레아티닌 청소율 > 60ml/min
  • 단백뇨 <1g/일
• 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) ≤1.5 × ULN, PT 또는 PTT(부분 트롬보플라스틴 시간)가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 환자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한.

등록 기준:

스크리닝을 위한 모든 포함 기준에 추가:

• 전이성 생검(또는 절제 불가능한 국소 부위 질환의 생검)에 대한 중앙 검사실 확인:

  • HER2-양성(면역조직화학 점수 3+) 또는 ERBB2- 증폭(ERBB2/중심체 비율 ≥2.0 또는 평균 유전자 복제 수 ≥ 6),
  • IHC에 의해 평가된 PD-L1 발현의 존재(시험의 2상 부분 동안 PD-L1 음성 질환을 앓는 15명의 환자의 병행, 2차 코호트가 등록될 것임)

• 환자는 번역 연구를 위해 종양 조직을 제출하는 데 동의합니다.

  • 등록 전 ≤1년 전에 얻은 절제 불가능한 국소 또는 전이성 질환의 조직 생검 또는 최근 얻은 수술 또는 진단 생검의 새로운 조직 재료. 4기 신규 질병을 나타낸 환자의 경우, 추정되는 원발성 유방 병변에서 채취한 생검이 허용됩니다(등록 전 ≤1년에 채취된 경우).
  • 가능한 경우: 1차 수술 또는 진단 생검에서 FFPE 종양 차단.
  • 가능한 경우: 전처리 신선한 냉동 종양 생검.
  • 가능한 경우: 치료 후 생검에서 FFPE 종양 차단은 질병 진행 시점 또는 진행 전에 종료된 경우 모든 치료 종료 시점에 수행됩니다. 이 재생검을 강력히 권장합니다.
  • 가능한 경우: 치료 후 생검에서 신선한 냉동 종양 생검을 질병 진행 시점 또는 진행 전에 종료된 경우 모든 치료 종료 시점에 수행합니다.
• 환자는 중개 연구를 위해 기준선(치료 전) 혈액 및 연속 혈장을 제출하는 데 동의합니다.
• 가임기 환자의 경우, 혈청 임신 검사 음성. 치료 시작 전 72시간 이내에 임신 테스트를 반복해야 합니다.
• 트라스투주맙을 제외한 내분비 요법을 포함한 모든 항암 치료는 시험 치료의 첫 투여 3주 전에 중단해야 합니다.

스크리닝을 위한 제외 기준:

• 다른 항-PD-1, 항-PD-L1, L2 또는 항-CTLA4 요법과의 사전 요법.
• HER2 양성 및 PD-L1 발현을 중앙에서 평가하는 FFPE 물질이 없습니다.
• 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체), 또는 B형 간염(HBsAg 반응성) 또는 C형 간염(HCV RNA [정성적]) 양성.
• 간질성 폐질환
• 스테로이드 치료가 필요한 활동성 폐렴의 병력 또는 활동성 폐렴
• 임상 증상, 뇌부종 및/또는 진행성 성장으로 나타나는 활동성 중추신경계 전이(CNS 전이 또는 척수 압박 병력이 있는 환자는 임상시험의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 임상 및 방사선학적으로 안정적인 경우 자격이 있습니다. 제품이고 지난 4주 동안 고용량 스테로이드 치료가 필요하지 않음).
• 연수막 질환
• 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 기능 분류 ≥3), 협심증, 심근 경색 또는 심실성 부정맥을 포함하여 임상적으로 중요하거나 조절되지 않는 심장 질환의 병력.
• 다른 단클론 항체 치료에 대한 이전의 중증 과민 반응.
• 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
• 코르티코스테로이드를 포함한 면역억제제를 사용한 만성 전신 요법.
• 환자를 시험 참여에 부적절하게 만드는 동시 질병 또는 상태 또는 환자의 안전을 방해하는 심각한 의학적 장애.
• 조절되지 않는 고혈압(≥ 180/110), 불안정한 진성 당뇨병, 휴식 시 호흡곤란 또는 만성 산소 요법의 알려진 병력.
• 치매, 정신 상태 변화 또는 정보에 입각한 동의를 이해하거나 제공하는 것을 방해하는 정신 질환.
• 등록 전 4주 동안 시험용 제제로 치료.
• 활동성 자가면역 질환 또는 자가면역 질환의 문서화된 병력 또는 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 증후군. 백반증 또는 소아 천식/아토피가 해결된 환자는 이 규칙의 예외입니다. 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 환자는 시험에서 제외되지 않습니다. 호르몬 대체에 안정적인 갑상선 기능 저하증 또는 쇼그렌 증후군 환자는 시험에서 제외되지 않습니다.
• 화학 요법, 방사능 요법 및/또는 생물학적 암 요법이 첫 번째 시험 투여 전 3주 이내에 부작용으로부터 CTCAE v.4 등급 1 이상으로 회복되지 않았습니다.
• 임산부 또는 수유부; 등록 전에 수유를 중단해야 합니다.
• 치료 중 및 시험 치료 중단 후 최대 7개월까지 매우 효과적인 피임법을 사용하지 않으려는 가임 환자. 허용되는 방법은 자궁내 장치(호르몬 없음), 양측 난관 폐색, 정관 수술 파트너 또는 완전 금욕입니다. 경구, 주사 또는 이식용 호르몬 피임약은 허용되지 않습니다.
• 다른 시험용 약물의 이전 투여로 인한 해결되지 않았거나 불안정한 심각한 부작용.
• 활성 또는 제어되지 않는 감염 CTCAE v.4 등급 2 이상.
• 시험 치료의 첫 투여 전 30일 이내 및 시험 치료 기간 동안의 생백신.

등록 제외 기준:

• 선별에 대한 모든 제외 기준은 등록에도 적용됩니다. 특히 아래 치료를 받은 환자는 제외됩니다.
• 시험 치료의 첫 투여 전 30일 이내 및 시험 치료 기간 동안의 생백신.
• CNS 전이 또는 척수 압박 병력이 연구 제품의 첫 투여 전 최소 4주 동안 임상적으로 안정적이지 않고 고용량 스테로이드 치료가 필요한 경우.
• 등록 전 4주 동안 시험용 제제로 치료.
• 환자는 2등급 탈모증을 제외하고 이전 요법의 부작용으로부터 CTCAE v.4 1등급 이상으로 회복되지 않았습니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체) 또는 B형 간염 또는 C형 간염 양성