Моноклональное антитело анти-PD-1 при распространенном, устойчивом к трастузумабу, HER2-положительном раке молочной железы (PANACEA)

Критерии включения в скрининг:

• Женский пол
• Возраст ≥ 18 лет
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы, неоперабельная местно-регионарная или метастатическая.
• Локально подтвержденная HER2-позитивность (иммуногистохимический балл 3+) или амплификация ERBB2 (отношение ERBB2/центромеры ≥2,0 или среднее число копий гена ≥ 6) первичной опухоли или биопсии из метастатического или нерезектабельного локально-регионарного поражения.

• Заболевание, устойчивое к трастузумабу, определяется:

  • прогрессирование заболевания во время лечения трастузумабом
  • рецидив во время адъювантной терапии трастузумабом или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии трастузумабом
  • Приемлемо любое количество предшествующих линий анти-HER2-терапии. Пациенты, для которых терапия текущей комбинацией трастузумаба, пертузумаба и таксанов не является вариантом лечения, могут быть рассмотрены для включения в исследование.
• Если пациентка получила последующую анти-HER2-терапию, у нее также должно быть прогрессирование на последующей терапии.
• Наличие по крайней мере одного измеримого поражения (RECIST 1.1)
• ФВ ЛЖ ≥50%
• Пациент соглашается сдать биопсию опухоли FFPE для центрального подтверждения положительности HER2 и центральной оценки статуса PD-L1.
• Письменное информированное согласие (ИС) на процедуры скрининга и участие в исследовании должно быть подписано и датировано пациентом и исследователем до скрининга.
• Письменное согласие на предоставление биологического материала, указывающее, что пациент проинформирован и согласен на использование, передачу и обращение с тканями и материалами крови, должно быть подписано и датировано пациентом и исследователем до любых процедур, характерных для этого исследования, включая согласие на трансляционное исследование биоптатов FFPE и свежезамороженных опухолей в случае включения пациента в исследование.
• Пациент был проинформирован и согласен на передачу и обработку данных в соответствии с национальными правилами защиты данных.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.

• Кроветворный статус:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л,
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л,
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл

• Печеночный статус:

  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН). В случае известного синдрома Жильбера допускается более высокий уровень общего билирубина в сыворотке (< 2 × ВГН).
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН; если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ должны быть ≤ 5 × ВГН.

• Почечный статус:

  • Креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина > 60 мл/мин.
  • Протеинурия <1 г/день
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ (частичное тромбопластиновое время) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянта.

Критерии включения для зачисления:

Все критерии включения в скрининг плюс:

• Центральное лабораторное подтверждение метастатической биопсии (или биопсии нерезектабельного локо-регионарного заболевания):

  • HER2-положительный (иммуногистохимический балл 3+) или амплификация ERBB2 (отношение ERBB2/центромеры ≥2,0 или среднее число копий гена ≥ 6),
  • Наличие экспрессии PD-L1, оцененное с помощью IHC (во время фазы II исследования будет зарегистрирована параллельная вторичная когорта из 15 пациентов с PD-L1-отрицательным заболеванием)

• Пациент соглашается сдать опухолевую ткань на трансляционное исследование:

  • биопсия ткани нерезектабельного местно-регионарного или метастатического заболевания, полученная ≤1 года до включения в исследование, или новый тканевой материал из недавно полученной хирургической или диагностической биопсии. Для пациенток с 4-й стадией заболевания de novo приемлема биопсия, взятая из предполагаемого первичного поражения молочной железы (при условии, что она была взята ≤1 года до включения в исследование).
  • при наличии: блокада опухоли FFPE после первичной операции или диагностической биопсии.
  • при наличии: биопсия свежезамороженной опухоли до лечения.
  • если это возможно: FFPE блок опухоли из биопсии после лечения будет взят во время прогрессирования заболевания или в конце всего лечения, если оно было завершено до прогрессирования. Эта повторная биопсия настоятельно рекомендуется.
  • если возможно: биопсия свежезамороженной опухоли из биопсии после лечения будет взята во время прогрессирования заболевания или в конце всего лечения, если оно было завершено до прогрессирования.
• Пациент соглашается предоставить исходную (до лечения) кровь и серийную плазму для трансляционных исследований.
• Для пациенток детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность. Тест на беременность необходимо повторить в течение 72 часов до начала лечения.
• Любое противораковое лечение, включая эндокринную терапию, за исключением трастузумаба, должно быть прекращено за 3 недели до первой дозы пробного лечения.

Критерии исключения из скрининга:

• Предшествующая терапия другими анти-PD-1, анти-PD-L1, L2 или анти-CTLA4 терапией.
• Нет материала FFPE для централизованной оценки HER2-позитивности и экспрессии PD-L1.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) или положительный результат на гепатит В (реактивный HBsAg) или гепатит С (РНК ВГС [качественный]).
• Интерстициальное заболевание легких
• История или активный пневмонит, требующий лечения стероидами
• Активные метастазы в центральную нервную систему, о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост (пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе подходят, если они клинически и рентгенологически стабильны в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата). продукт и не нуждались в лечении высокими дозами стероидов в течение последних 4 недель).
• Лептоменингиальная болезнь
• История клинически значимого или неконтролируемого сердечного заболевания, включая застойную сердечную недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥3), стенокардию, инфаркт миокарда или желудочковую аритмию.
• Предыдущая тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение другим моноклональным антителом.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Хроническая системная терапия иммунодепрессантами, включая кортикостероиды.
• Сопутствующее заболевание или состояние, которое делает пациента непригодным для участия в исследовании, или любое серьезное заболевание, которое может повлиять на безопасность пациента.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (≥ 180/110), нестабильный сахарный диабет, одышка в покое или хроническая терапия кислородом в анамнезе.
• Слабоумие, измененное психическое состояние или любое психическое заболевание, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия.
• Лечение исследуемым агентом за 4 недели до включения в исследование.
• Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется прерывистое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Пациенты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Химиотерапия, радиоактивная терапия и/или биологическая терапия рака в течение 3 недель до первой пробной дозы и не восстановились до CTCAE v.4 степени 1 или выше после нежелательных явлений.
• Беременные или кормящие женщины; лактация должна быть остановлена ​​перед зачислением.
• Пациентки детородного возраста, которые не желают использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев после прекращения пробного лечения. Приемлемыми методами являются внутриматочные спирали (без гормонов), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера или полное воздержание. Оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы запрещены.
• Неразрешенные или нестабильные серьезные нежелательные явления, связанные с предшествующим введением другого исследуемого препарата.
• Активная или неконтролируемая инфекция CTCAE v.4 степени 2 или выше.
• Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробной терапии и во время пробной терапии.

Критерии исключения для зачисления:

• Все критерии исключения из скрининга применяются и к зачислению. Исключаются, в частности, пациенты, которые получали какое-либо из следующих видов лечения:
• Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробной терапии и во время пробной терапии.
• Метастазы в ЦНС или компрессию спинного мозга в анамнезе, если они не были клинически стабильными в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого продукта и требуют лечения высокими дозами стероидов.
• Лечение исследуемым агентом за 4 недели до включения в исследование.
• Пациент не восстановился до CTCAE v.4 степени 1 или лучше после побочных эффектов предшествующей терапии, за исключением алопеции степени 2.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) или положительный результат на гепатит В или гепатит С.