Anti-PD-1 monoklonal antikropp i avancerad, Trastuzumab-resistent, HER2-positiv bröstcancer (PANACEA)

Inklusionskriterier för screening:

• Kvinnligt kön
• Ålder ≥ 18 år
• Histologiskt bekräftat bröstadenokarcinom som är ooperbart lokoregionalt eller metastaserande.
• Lokalt bekräftad HER2-positivitet (immunhistokemipoäng 3+) eller ERBB2-amplifiering (förhållande ERBB2/centromerer ≥2,0 eller genomsnittligt antal genkopior ≥ 6) av primär tumör eller biopsi från metastaserande eller ooperbar lokoregional lesion.

• Trastuzumab-resistent sjukdom, definierad av:

  • sjukdomsprogression under behandling med trastuzumab
  • återfall under behandling med adjuvant trastuzumab eller inom 12 månader efter att ha avslutat adjuvant trastuzumab
  • Vilket antal tidigare rader av anti-HER2-terapi som helst godtagbart. Patienter för vilka behandling med den nuvarande förstahandskombinationen av trastuzumab, pertuzumab och taxaner inte är ett alternativ kan övervägas för inskrivning
• Om en patient har fått en efterföljande anti-HER2-behandling måste hon också ha gått vidare med den efterföljande behandlingen.
• Förekomst av minst en mätbar lesion (RECIST 1.1)
• LVEF ≥50 %
• Patienten samtycker till att lämna in en FFPE-tumörbiopsi för central bekräftelse av HER2-positivitet och central bedömning av PD-L1-status.
• Skriftligt informerat samtycke (IC) för screeningprocedurer och deltagande i försök måste undertecknas och dateras av patienten och utredaren innan screening.
• Skriftligt samtycke till inlämning av biologiskt material, vilket indikerar att patienten har informerats om och samtycker till användning, överföring och hantering av vävnads- och blodmaterial, måste undertecknas och dateras av patienten och utredaren före eventuella procedurer som är specifika för denna prövning, inklusive samtycke till translationell forskning om FFPE och färskfrysta tumörbiopsier i fall patienten skrivs in i studien.
• Patienten har informerats om och samtycker till dataöverföring och hantering i enlighet med nationella dataskyddsriktlinjer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-1
• Förväntad livslängd >3 månader.

• Hematopoetisk status:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L,
  • Trombocytantal ≥ 100 × 109/L,
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

• Leverstatus:

  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN). Vid känt Gilberts syndrom tillåts en högre total serumbilirubin (< 2 × ULN).
  • AST och ALT ≤ 2,5 × ULN; om patienten har levermetastaser måste ALAT och ASAT vara ≤ 5 × ULN.

• Njurstatus:

  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min
  • Proteinuri <1 g/dag
• International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT (partiell tromboplastintid) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulant.

Inklusionskriterier för registrering:

Alla inklusionskriterier för screening, plus:

• Central labbbekräftelse på en metastaserande biopsi (eller biopsi från inoperabel lokoregional sjukdom) av:

  • HER2-positivitet (immunhistokemipoäng 3+) eller ERBB2-amplifiering (förhållande ERBB2/centromerer ≥2,0 eller genomsnittligt antal genkopior ≥ 6),
  • Närvaro av PD-L1-uttryck bedömd av IHC (under fas II-delen av studien kommer en parallell, sekundär kohort av 15 patienter med PD-L1-negativ sjukdom att registreras)

• Patienten går med på att lämna in tumörvävnad för translationell forskning:

  • vävnadsbiopsi från icke-opererbar lokoregional eller metastaserande sjukdom erhållen ≤1 år före inskrivning eller nytt vävnadsmaterial från en nyligen erhållen kirurgisk eller diagnostisk biopsi. För patienter som har fått stadium 4 sjukdom de novo är en biopsi som tagits från den förmodade primära bröstskadan acceptabel (förutsatt att denna togs ≤1 år före inskrivningen).
  • om tillgängligt: ​​FFPE-tumörblockering från primär kirurgi eller diagnostisk biopsi.
  • om tillgängligt: ​​förbehandling färsk fryst tumörbiopsi.
  • om möjligt: ​​FFPE-tumörblock från biopsi efter behandling kommer att tas vid tidpunkten för sjukdomsprogression eller vid slutet av all behandling om den avslutas före progressionen. Denna re-biopsi rekommenderas starkt.
  • om möjligt: ​​färskfrusen tumörbiopsi från biopsi efter behandling kommer att tas vid tidpunkten för sjukdomsprogression eller vid slutet av all behandling om den avslutas före progressionen.
• Patienten samtycker till att skicka in baslinjeblod (förbehandling) och seriell plasma för translationell forskning
• För fertil patient, negativt serumgraviditetstest. Graviditetstestet måste upprepas inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas.
• All anticancerbehandling inklusive endokrin behandling, med undantag för trastuzumab, måste avbrytas 3 veckor före första dos av försöksbehandling.

Uteslutningskriterier för screening:

• Tidigare behandling med annan anti-PD-1-, anti-PD-L1-, L2- eller anti-CTLA4-terapi.
• Inget FFPE-material för att centralt bedöma HER2-positivitet och PD-L1-uttryck.
• Känt humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar), eller positivt för Hepatit B (HBsAg reactive) eller Hepatit C (HCV RNA [kvalitativ]).
• Interstitiell lungsjukdom
• Historik av eller aktiv pneumonit som kräver behandling med steroider
• Aktiva metastaser i centrala nervsystemet, som indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt (patienter med anamnes på CNS-metastaser eller ryggmärgskompression är berättigade om de är kliniskt och radiologiskt stabila i minst 4 veckor före första dos av undersökningen produkt och inte har krävt högdos steroidbehandling under de senaste 4 veckorna).
• Leptomeningeal sjukdom
• Historik med kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionsklassificering ≥3), angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi.
• Tidigare allvarlig överkänslighetsreaktion mot behandling med annan monoklonal antikropp.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Kronisk systemisk terapi med immunsuppressiva medel inklusive kortikosteroider.
• Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle göra patienten olämplig för provdeltagande eller någon allvarlig medicinsk störning som skulle störa patientens säkerhet.
• Känd historia av okontrollerad hypertoni (≥ 180/110), instabil diabetes mellitus, dyspné i vila eller kronisk behandling med syrgas.
• Demens, förändrad mental status eller något psykiatriskt tillstånd som skulle hindra förståelsen eller lämnandet av Informerat samtycke.
• Behandling med prövningsmedel under 4 veckor före inskrivning.
• Aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Patienter med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
• Kemoterapi, radioaktiv terapi och/eller biologisk cancerterapi inom 3 veckor före den första försöksdosen och har inte återhämtat sig till CTCAE v.4 grad 1 eller bättre från biverkningar.
• Gravida eller ammande kvinnor; amning måste upphöra före inskrivning.
• Patienten i fertil ålder som inte är villig att använda högeffektiva preventivmedel under behandlingen och upp till 7 månader efter avslutad försöksbehandling. Acceptabla metoder är intrauterina anordningar (utan hormoner), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner eller total abstinens. Orala, injicerbara eller implanterade hormonella preventivmedel är inte tillåtna.
• Olösta eller instabila, allvarliga biverkningar från tidigare administrering av ett annat prövningsläkemedel.
• Aktiv eller okontrollerad infektion CTCAE v.4 grad 2 eller högre.
• Levande vacciner inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen och under försöksbehandlingen.

Uteslutningskriterier för registrering:

• Alla uteslutningskriterier för screening gäller även för registrering. Undantagna är särskilt patienter som har fått någon av behandlingarna nedan:
• Levande vacciner inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen och under försöksbehandlingen.
• Historik med CNS-metastaser eller ryggmärgskompression om de inte har varit kliniskt stabila under minst 4 veckor före första dosen av prövningsprodukten och kräver högdosbehandling med steroider.
• Behandling med prövningsmedel under 4 veckor före inskrivning.
• Patienten har inte återhämtat sig till CTCAE v.4 grad 1 eller bättre från biverkningar av tidigare behandling, förutom alopeci grad 2.
• Humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar), eller positivt för hepatit B eller hepatit C.