5-羟色胺转运蛋白遗传变异和杏仁核对重度抑郁症抗抑郁药物的反应

背景

已发现非典型抗精神病药喹硫平除了抗精神病作用外还具有显着的抗抑郁作用。 与西酞普兰不同，选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 喹硫平对血清素转运蛋白 (5-HTT) 没有影响，但它会增加突触后 5-HT1A 结合电位并持续下调 5-HT2A 受体（Tarazi 等人，2002）由于其对 5-HT2A 受体的直接拮抗作用和对突触后 5-HT1A 受体的激动作用。 喹硫平诱导的 5-HT2A 受体下调和 5-HT1A 受体密度增加归因于其抗抑郁作用（Thase 等人，2006 年）。 考虑到与 SSRIs 相反，喹硫平介导的抗抑郁作用不依赖于 5-HTT 抑制，调节 5-HTT 表达的遗传因素可能对喹硫平治疗结果的影响小于抑郁症患者对 SSRI 治疗的影响.

这项研究的理由

在本实验中，我们提议研究喹硫平相对于西酞普兰在 MDD 和高危血清素转运蛋白基因多态性 (5-HTTLPR)S/Lg 等位基因患者中的疗效。 由于 5-HTTLPR-S/Lg 等位基因在情绪压力的情况下易患抑郁症（Caspi 等人，2003 年），并且还介导对 SSRI 抗抑郁药的反应较差和较慢（Serretti 等人，2007 年），对此的一项研究大自然对抑郁症患者具有重要的治疗意义，这些患者有很高的压力诱发复发和治疗抗性的风险。 鉴于喹硫平对 5-HTT 没有亲和力，并且可能使在 5-HTT 表达低的情况下（S 和 Lg 携带者以及患有 MDD 的患者）发生的受体变化正常化，我们预测与西酞普兰治疗相比，喹硫平治疗将更有效减少 MDD 和高风险 S/Lg 等位基因患者的杏仁核对负面刺激的反应以及抑郁症状。 还预测由于其对突触后 5-HT1A 和 5-HT2A 受体的直接作用，喹硫平治疗将比西酞普兰治疗更早地显示出对杏仁核反应的作用，尤其是在具有 S 等位基因的患者中。

主要假设：与西酞普兰治疗相比，短期（1 周）和长期（8 周）喹硫平治疗后，具有 S/Lg 等位基因的抑郁症患者的杏仁核对负面面部刺激的反应将显着降低。

次要假设：治疗第 8 周时杏仁核反应的减少与临床改善相关，治疗第 1 周时杏仁核反应的减少可预测随后第 8 周的临床反应。

学习目标

检查短期（1 周）和长期（8 周）治疗喹硫平 150-300 mg 和西酞普兰 10-20 mg 对具有高风险等位基因的重度抑郁症患者杏仁核对负面情绪刺激反应的影响 (S/升）

学习计划和程序

这是一项为期八周的平行组随机双盲比较试验，采用重复测量设计，重度抑郁症患者将以 1:1 的比例随机分配接受喹硫平 300 毫克或西酞普兰 20 毫克治疗为期 8 周。 受试者将在三个独立的 60 分钟会议期间接受成像：1) 基线或第 0 周，2) 治疗开始后一周，以及 3) 基线或治疗开始后 8 周。 将对所有参与者进行基因分型。

根据 DSM-IV 的结构化临床访谈（First et al.,2000），符合 DSM-IV（美国精神病学协会 2000）重度抑郁症标准的 64 名年龄在 20-55 岁之间的白种人轴 1 障碍将从卡尔加里卫生区门诊心理健康诊所和通过当地报纸广告招募。 符合条件的患者将以 1:1 的比例随机分配接受喹硫平或西酞普兰。 因此每个治疗组将有 32 名受试者。

临床评估和治疗

在基线时，将进行结构化临床访谈 I 和 II，以确定 DSM IV 对 MDD 的诊断，并排除其他 Axis I 精神疾病。 汉密尔顿抑郁量表（HRSD）（将用于评估抑郁症状的严重程度（Hamilton 1960）和汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）（Hamilton 1959）将用于评估焦虑症状。 此外，气质和性格调查表 (TPI)（Cloninger 等人 1994 年）和童年创伤问卷 (CTQ) 将用于评估和控制已知会影响杏仁核反应的人格特征，例如恐惧和焦虑以及儿童虐待可怕的刺激

在基线评估之后和开始治疗之前，将进行第一次 fMRI 会议。 然后喹硫平 XR 将在前 2 天以 50 毫克/天开始，在第 3 天以 150 毫克/天开始，到第 4 天滴定至 300 毫克/天，西酞普兰将以 10 毫克/天的剂量开始并滴定至 20 毫克/一天一天 4。 两个治疗组中的患者将继续该剂量，直到 8 周后完成研究方案。 对于不能耐受或出现不良反应的患者，喹硫平剂量将减至150 mg/天，西酞普兰剂量将减至10 mg/天。 不能耐受喹硫平 150 mg/天和西酞普兰 10 mg/天的患者将终止研究。在参与研究期间，患者将在喹硫平和西酞普兰滴定后的第一周进行临床评估，第二周进行临床评估fMRI 会话。 将使用 HRSD 和 HAM-A 对抑郁和焦虑症状进行评级。 然后，每两周和第 8 周使用 HRSD 和 HAM-A 对患者进行评估。 在第 8 周，将进行第三次 fMRI 会议。 将记录不利影响。 不能耐受任何研究药物的患者将被终止研究

基因分型

启动子区域的 5-HTTLPR 和功能性单核苷酸多态性 (SNP)(A-G) rs 25531 的基因分型将使用聚合酶链式反应 (PCR) 进行，然后进行双限制性核酸内切酶消化，如先前报道的那样（Wendland 等人，2006）。 高分辨率琼脂糖凝胶将用于确定四个等位基因：Sa-469 bp（未切割）、Sg-402+67 bp、La-512 bp（未切割）和 Lg-402+110bp。

功能磁共振成像

fMRI 将在三种情况下进行：i) 在基线时，ii) 优化治疗后 1 周，iii) 优化后 8 周将使用 fMRI 块设计，呈现愤怒和恐惧的面部表情，并与感觉运动控制任务交错引起杏仁核的激活。 这种对负面情绪面部表情进行感知处理的范例已被证明在之前的研究中能够有效且持续地激活杏仁核 (Hariri et al., 2002)。 该范例包括总共 6 次运行，在每次运行期间，将呈现 3 个情感任务块与 4 个感觉运动控制任务块交错。 在情感任务中，受试者将查看三张面孔，并从上面的目标面孔中选择表达相同情感的两张面孔中的一张。 每个情绪块将包含 6 张图片，每种性别各三张，以及目标情感（愤怒和恐惧）。 每个面部刺激将呈现 5 秒。 三张面孔的身份永远是不同的。 在感觉运动控制任务中，受试者将观察三种几何形状（圆形、垂直和水平椭圆）并选择与目标形状相匹配的两种形状之一。 每个控制块由 6 个不同的图像组成，每个图像将显示 5 秒。 在所有扫描期间将记录准确度和反应时间。

统计分析方法

第一级分析将是使用 FMRIB 软件库 (FSL) 生成大脑活动的 fMRI 图，这是一个专门为 fMRI 应用程序设计的统计软件包，它使用一般线性模型来计算解释变量的对比参数估计（在我们的在这种情况下，解释变量是大脑图像中每个像素的面部任务与感觉运动任务）。 结果是给定像素中超过指定统计阈值（通常，p = 0.01）的响应幅度的估计。

感兴趣的主要变量将是杏仁核内活动的幅度。 对于每个患者，将在每个患者的解剖图像的帮助下手动绘制感兴趣区域 (ROI) 以包含每个半球内的杏仁核。 将记录 ROI 的活动幅度。 广义线性混合模型将用于分析组数据，其中治疗和会话时间（基线、1 周、8 周）作为分析的因素。 由于我们预计每个治疗组中具有 La/La 基因型的患者样本量会更小，因此主要分析将仅在具有 S/Lg 等位基因的 MDD 患者中进行，以证明我们的假设。 为了检查杏仁核活动的变化与抑郁严重程度的反应之间的关联，每个患者超过 8 周的 HAM-D 变化将根据杏仁核活动的相应变化进行回归。 将使用类似的方法将 1 周的活动变化与 8 周的抑郁严重程度变化相关联。 其他在功能上或结构上与杏仁核相关的区域，如前扣带回区 (ACC)、背外侧前额叶皮层 (DLPFC)、背内侧前额叶皮层 (DMPFC) 和楔前叶 (PCC) 也将被选择用于探索性分析

潜在的混杂因素，如年龄、性别、童年逆境和恐惧和焦虑的人格指数、基线抑郁和焦虑评分将在组间进行控制，或者如果这些变量存在组间差异，则将进行协变。

样本量的确定

由于预计大约 70% 的参与者将表达 S/Lg 等位基因，因此杏仁核内的活动幅度是根据 Munafo 等人 (2008) 的荟萃分析估算的。 为 0.10，标准差为 0.11 假设组间平均变化（基线至 8 周）的差异为 0.05，变化标准差为 0.07，则每组总共需要 32 名患者才能以 80% 的比例检测到这种差异双侧 5% 显着性水平的功效。 根据 Sheline 等人 (2001) 的结果，平均变化有 50% 的差异是合理的。