Serotoniinin kuljettajan geneettinen vaihtelu ja amygdalavasteet masennuslääkkeisiin vakavassa masennuksessa

Tausta

Epätyypillisellä antipsykoottisella ketiapiinilla on havaittu olevan antipsykoottisen vaikutuksen lisäksi merkittävä masennuslääkevaikutus. Toisin kuin sitalopraami, selektiivisellä serotoniinin takaisinoton estäjällä (SSRI) ketiapiinilla ei ole vaikutusta serotoniinin kuljettajaan (5-HTT), mutta se lisää postsynaptista 5-HT1A-sitoutumispotentiaalia ja säätelee 5-HT2A-reseptoreita johdonmukaisesti (Tarazi et al., 2002) johtuen sen suora antagonistinen vaikutus 5-HT2A-reseptoreihin ja agonistinen vaikutus postsynaptisiin 5-HT1A-reseptoreihin. Ketiapiinin indusoiman 5-HT2A-reseptorien säätelyn ja lisääntyneen 5-HT1A-reseptorien tiheyden on katsottu johtuvan sen masennusta ehkäisevistä vaikutuksista (Thase et al., 2006). Ottaen huomioon, että toisin kuin SSRI:t, ketiapiinivälitteinen masennuslääkevaikutus ei riipu 5-HTT:n estämisestä, on mahdollista, että 5-HTT:n ilmentymistä säätelevillä geneettisillä tekijöillä voi olla vähemmän vaikutusta ketiapiinihoidon lopputulokseen kuin SSRI-hoitoon masentuneilla potilailla. .

Perustelut tälle tutkimukselle

Tässä kokeessa ehdotimme ketiapiinin tehokkuuden tutkimista suhteessa sitalopraamiin potilailla, joilla on MDD ja korkean riskin serotoniinin kuljettajageenipolymorfismi (5-HTTLPR)S/Lg-alleelit. Koska 5-HTTLPR-S/Lg-alleeli antaa haavoittuvuuden masennukselle emotionaalisen stressin yhteydessä (Caspi et al., 2003) ja välittää myös huonoa ja hitaampaa vastetta SSRI-masennuslääkkeille (Serretti et al., 2007), tätä koskeva tutkimus luonnolla on merkittäviä hoitovaikutuksia masentuneilla potilailla, joilla on korkea riski stressin aiheuttamiin uusiuksiin ja hoitovastus. Ottaen huomioon, että ketiapiinilla ei ole affiniteettia 5-HTT:hen ja se voi normalisoida reseptorimuutokset, joita esiintyy olosuhteissa, joissa 5-HTT:n ekspressio on alhainen (S- ja Lg-kantaajat ja potilaat, joilla on MDD), ennustamme, että sitalopraamihoitoon verrattuna ketiapiinihoito on tehokkaampaa. vähentää tehokkaasti amygdalavasteita negatiivisiin ärsykkeisiin sekä masennusoireita potilailla, joilla on MDD ja korkean riskin S/Lg-alleeleja. On myös ennustettu, että ketiapiinihoidon suoran vaikutuksensa vuoksi postsynaptisiin 5-HT1A- ja 5-HT2A-reseptoreihin se alkaa vaikuttaa amygdalavasteisiin varhain kuin sitalopraamihoito erityisesti potilailla, joilla on S-alleeli.

Ensisijainen hypoteesi: Amygdala-vasteet negatiivisiin kasvojen ärsykkeisiin vähenevät merkittävästi masentuneilla potilailla, joilla on S/Lg-alleeli lyhytaikaisen (1 viikko) ja pitkäaikaisen (8 viikkoa) ketiapiinihoidon jälkeen verrattuna sitalopraamihoitoon.

Toissijaiset hypoteesit: Amygdalavasteiden väheneminen hoidon viikolla 8 korreloi kliinisen paranemisen kanssa, ja amygdalavasteiden väheneminen hoidon viikolla voi ennustaa myöhemmän kliinisen vasteen viikolla 8.

Opintojen tavoite

Tutkia lyhytaikaisen (1 viikko) ja pitkäaikaisen (8 viikkoa) ketiapiinin 150-300 mg ja sitalopraami 10-20 mg hoidon vaikutuksia amygdalavasteisiin negatiivisille tunneärsykkeille potilailla, joilla on vaikea masennus ja joilla on korkea riski alleeleja (S/ Lg)

Opintosuunnitelma ja menettelyt

Tämä on kahdeksan viikkoa kestänyt, rinnakkaisten ryhmien, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vertailututkimus, jossa on toistuva mittaussuunnitelma, jossa vakavaa masennusta sairastavat potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan hoitoa joko 300 mg ketiapiinilla tai 20 mg sitalopraamilla. 8 viikon ajaksi. Koehenkilöille suoritetaan kuvantaminen kolmen erillisen 60 minuutin mittaisen istunnon aikana: 1) lähtötilanne tai viikko 0, 2) viikko hoidon aloittamisen jälkeen ja 3) 8 viikkoa lähtötilanteen tai hoidon aloittamisen jälkeen. Kaikille osallistujille suoritetaan genotyypitys.

64 molempia sukupuolta olevia valkoihoisia, joiden ikähaarukka on 20–55 vuotta ja jotka täyttävät DSM-IV:n (American Psychiatric Association 2000) kriteerit vakavalle masennushäiriölle Strukturoidun kliinisen haastattelun (First et al., 2000) mukaan DSM-IV:lle Axis 1 -sairaudet rekrytoidaan Calgaryn terveysalueen poliklinikan mielenterveysklinikoilta ja paikallislehtien ilmoitusten kautta. Kelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan joko ketiapiinia tai sitalopraamia. Siten jokaisessa hoitohaarassa on 32 koehenkilöä.

Kliininen arviointi ja hoito

Alussa suoritetaan Strukturoitu kliininen haastattelu I ja II MDD:n DSM IV -diagnoosin määrittämiseksi ja myös muiden akselin I psykiatristen häiriöiden sulkemiseksi pois. Hamiltonin masennuksen arviointiasteikkoa (HRSD) (käytetään arvioimaan masennusoireiden vakavuutta (Hamilton 1960) ja Hamiltonin ahdistuneisuusasteikkoa (HAM-A) (Hamilton 1959) käytetään ahdistuneisuusoireiden arvioimiseen. Lisäksi annetaan temperamentti- ja luonteenkartoitus (TPI) (Cloninger et al 1994) ja lapsuuden traumakysely (CTQ) niiden persoonallisuuden piirteiden, kuten pelko ja ahdistuneisuus ja lapsen hupun pahoinpitely, joiden tiedetään vaikuttavan amygdala-vasteisiin, arvioimiseksi ja hallitsemiseksi. pelottavia ärsykkeitä

Perustason arvioinnin jälkeen ja ennen hoidon aloittamista suoritetaan ensimmäinen fMRI-istunto. Sitten ketiapiini XR aloitetaan annoksella 50 mg/vrk ensimmäisten 2 päivän aikana ja 150 mg/vrk päivänä 3 ja titrataan 300 mg:aan/vrk 4 päivään mennessä, ja sitalopraamihoito aloitetaan annoksella 10 mg/vrk ja titrataan 20 mg:aan. / päivä päivältä 4. Potilaat molemmissa hoitoryhmissä jatkavat tätä annostusta, kunnes tutkimusprotokolla on saatettu päätökseen 8 viikkoa myöhemmin. Potilaille, jotka eivät voi sietää haittavaikutuksia tai joilla ei ole haittavaikutuksia, ketiapiiniannos pienennetään 150 mg:aan/vrk ja sitalopraamiannos 10 mg/vrk. Potilaat, jotka eivät sietäneet ketipiiniä 150 mg/vrk ja sitalopraamia 10 mg/vrk, lopetetaan tutkimuksesta. Tutkimukseen osallistumisen aikana potilaille tehdään kliininen arviointi viikolla yksi ketiapiinin ja sitalopraamin titrauksen jälkeen ja toisella viikolla fMRI-istunto. Masennus- ja ahdistuneisuusoireet luokitellaan käyttämällä HRSD:tä ja HAM-A:ta. Tämän jälkeen potilaat arvioidaan kahden viikon välein ja viikolla 8 käyttämällä HRSD:tä ja HAM-A:ta. Viikolla 8 suoritetaan kolmas fMRI-istunto. Haitalliset vaikutukset kirjataan. Potilaat, jotka eivät voi sietää mitään tutkimuslääkkeitä, lopetetaan tutkimuksesta

Genotyypitys

5-HTTLPR:n ja funktionaalisen yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) (A-G) rs 25531:n genotyypitys promoottorialueella suoritetaan käyttämällä polymeraasiketjureaktiota (PCR), jota seuraa kaksoisrestriktioendonukleaasidigestio, kuten aiemmin on raportoitu (Wendland et al., 2006). Korkean resoluution agaroosigeeliä käytetään neljän alleelin määrittämiseen: Sa-469 bp (leikkaamaton), Sg-402+67 bp, La-512 bp (leikkaamaton) ja Lg-402+110 bp.

fMRI

fMRI suoritetaan kolme kertaa: i) lähtötilanteessa, ii) 1 viikko hoidon optimoinnin jälkeen, iii) 8 viikkoa optimoinnin jälkeen. Käytetään fMRI-lohkosuunnittelua, jossa esitetään vihaisia ​​ja pelokkaita ilmeitä, jotka on limitetty sensomotorisen ohjaustehtävän kanssa. aktivoimaan amygdalassa. Tämän negatiivisten tunteiden ilmeiden havaintokäsittelyn paradigman on osoitettu aktivoivan tehokkaasti ja johdonmukaisesti amygdalaa aikaisemmissa tutkimuksissa (Hariri et al., 2002). Paradigma koostuu yhteensä 6 ajosta ja jokaisen ajon aikana esitetään 3 lohkoa emotionaalista tehtävää, jotka on limitetty neljään sensomotorisen ohjaustehtävän lohkoon. Tunnetehtävän aikana koehenkilö näkee kasvojen kolmikkoa ja valitsee yhden kahdesta kasvoista, jotka ilmaisevat samaa tunnetta kuin ylhäällä olevat kohdekasvot. Jokainen tunnelohko koostuu kuudesta kuvasta, kolme kutakin sukupuolta ja kohdevaikutusta (vihainen ja pelko). Jokainen kasvojen ärsyke esitetään 5 sekunnin ajan. Kaikkien kolmen kasvon identiteetti on aina erilainen. Sensomotorisen ohjaustehtävän aikana koehenkilöt näkevät geometristen muotojen kolmikkoa (ympyrät, pysty- ja vaaka-ellipsit) ja valitsevat yhden kahdesta muodosta, joka vastaa kohdemuotoa. Jokainen ohjauslohko koostuu 6 eri kuvasta, ja jokainen kuva esitetään 5 sekunnin ajan. Tarkkuus ja reaktioaika tallennetaan kaikkien skannausten aikana.

Tilastollisen analyysin menetelmä

Analyysin ensimmäinen taso on fMRI-karttojen luominen aivojen toiminnasta käyttämällä FMRIB Software Library (FSL) -tilastollista ohjelmistopakettia, joka on erityisesti suunniteltu fMRI-sovelluksiin ja joka käyttää yleistä lineaarista mallia laskeakseen kontrastiparametriarvioita selittäville muuttujille. tapauksessa selittävä muuttuja on kasvotehtävä vs. sensorimotorinen tehtävä) jokaiselle aivokuvien pikselille. Tulos on arvio vasteen suuruudesta tietyssä pikselissä, joka ylittää tietyn tilastollisen kynnysarvon (yleensä p = 0,01).

Suurin kiinnostava muuttuja on amydalan toiminnan suuruus. Jokaiselle potilaalle piirretään manuaalisesti kiinnostavat alueet (ROI:t), jotka kattavat amygdala kunkin pallonpuoliskon sisällä kunkin potilaan anatomisten kuvien avulla. ROI:iden toiminnan laajuus tallennetaan. Yleistettyä lineaarista sekamallia käytetään analysoimaan ryhmätietoja, joissa on hoito ja istunnon aika (perustila, 1 viikko, 8 viikkoa) analyysin tekijöinä. Koska odotamme, että La/La-genotyyppiä omaavien potilaiden otoskoko on pienempi kussakin hoitoryhmässä, ensisijainen analyysi tehdään vain MDD-potilaille, joilla on S/Lg-alleeleja hypoteesimme todistamiseksi. Amygdala-aktiivisuuden muutosten ja masennuksen vaikeusasteen vasteen välisen yhteyden tutkimiseksi kunkin potilaan HAM-D:n muutos 8 viikon aikana regressoidaan vastaavalla muutoksella amygdala-aktiivisuudessa. Samanlaista lähestymistapaa käytetään korreloimaan 1 viikon muutos aktiivisuudessa 8 viikon muutokseen masennuksen vaikeusasteessa. Tutkivaan analyysiin valitaan myös muut alueet, jotka ovat toiminnallisesti tai rakenteellisesti yhteydessä amygdalaan, kuten anterior cingulate region (ACC), dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC), dorso-mediaal prefrontal cortex (DMPFC) ja precuneus (PCC).

Mahdolliset hämmentävät tekijät, kuten ikä, sukupuoli, lapsuuden vastoinkäymiset ja pelon ja ahdistuksen persoonallisuusindeksi, masennus- ja ahdistuneisuuspisteet lähtötilanteessa, kontrolloidaan ryhmien välillä tai ne vaihtelevat, jos näissä muuttujissa on ryhmien välisiä eroja.

Näytteen koon määrittäminen

Koska on odotettavissa, että noin 70 % osallistujista ilmentää S/Lg-alleelia, aktiivisuuden suuruus amygdalassa on arvioitu Munafo et al (2008) meta-analyysistä. arvoksi 0,10 ja keskihajonnan ollessa 0,11. Olettaen, että ryhmien keskimääräisen muutoksen ero (perustilanne 8 viikkoon) on 0,05 muutoksen keskihajonnan ollessa 0,07, tarvitaan yhteensä 32 potilasta ryhmää kohden tämän eron havaitsemiseksi 80 %:lla teho kaksipuolisella 5 %:n merkitystasolla. 50 %:n ero keskimääräisessä muutoksessa on kohtuullinen Sheline et al (2001) tulosten perusteella.