Variação genética do transportador de serotonina e respostas da amígdala a medicamentos antidepressivos na depressão maior

Fundo

Verificou-se que o antipsicótico atípico quetiapina tem ação antidepressiva significativa, além da ação antipsicótica. Ao contrário do citalopram, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS), a quetiapina não tem efeito sobre o transportador de serotonina (5-HTT), mas aumenta os potenciais de ligação 5-HT1A pós-sinápticos e regula negativamente os receptores 5-HT2A consistentemente (Tarazi et al., 2002) devido a seu efeito antagonista direto nos receptores 5-HT2A e efeito agonista nos receptores pós-sinápticos 5-HT1A. A regulação negativa induzida pela quetiapina dos receptores 5-HT2A e o aumento da densidade dos receptores 5-HT1A foram atribuídos aos seus efeitos antidepressivos (Thase et al., 2006). Tendo em conta que, ao contrário dos ISRS, o efeito antidepressivo mediado pela quetiapina não depende da inibição do 5-HTT, é possível que os fatores genéticos que regulam a expressão do 5-HTT possam ter menos influência no resultado do tratamento com quetiapina do que no tratamento com ISRS em doentes deprimidos .

Razão para este estudo

Neste experimento, propusemos estudar a eficácia da quetiapina em relação ao citalopram em pacientes com TDM e polimorfismo do gene transportador de serotonina de alto risco (alelos 5-HTTLPR)S/Lg. Uma vez que o alelo 5-HTTLPR-S/Lg confere vulnerabilidade à depressão no contexto de estresse emocional (Caspi et al., 2003) e também medeia uma resposta pobre e mais lenta aos antidepressivos SSRI (Serretti et al., 2007), um estudo deste natureza terá implicações significativas no tratamento de pacientes deprimidos com alto risco de recaídas induzidas por estresse e resistência ao tratamento. Dado que a quetiapina não tem afinidade pelo 5-HTT e pode normalizar as alterações do receptor que ocorrem em condições com baixa expressão de 5-HTT (portadores S e Lg e pacientes com TDM), prevemos que, em comparação com o tratamento com citalopram, o tratamento com quetiapina será mais eficaz eficaz na redução das respostas da amígdala a estímulos negativos, bem como sintomas depressivos em pacientes com TDM e alelos S/Lg de alto risco. Prevê-se também que, devido à sua ação direta nos receptores 5-HT1A e 5-HT2A pós-sinápticos, o tratamento com quetiapina mostrará início de ação mais precoce nas respostas da amígdala do que o tratamento com citalopram, especialmente em pacientes com alelo S.

Hipótese Primária: Haverá uma diminuição significativa nas respostas da amígdala a estímulos faciais negativos em pacientes deprimidos com alelo S/Lg após tratamento de curto prazo (1 semana) e longo prazo (8 semanas) com quetiapina em comparação com o tratamento com citalopram.

Hipóteses secundárias: A redução nas respostas da amígdala na semana 8 do tratamento se correlacionará com a melhora clínica, e a redução nas respostas da amígdala na primeira semana do tratamento pode prever a resposta clínica subsequente na semana 8.

Objetivo do estudo

Examinar os efeitos do tratamento de curto prazo (1 semana) e longo prazo (8 semanas) de quetiapina 150-300 mg e citalopram 10-20 mg nas respostas da amígdala a estímulos emocionais negativos em pacientes com depressão maior com alelos de alto risco (S/ LG)

Plano de estudo e procedimentos

Este é um estudo comparativo duplo-cego randomizado, de grupos paralelos, de oito semanas, com um desenho de medida repetida no qual os pacientes com depressão maior serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber tratamento com quetiapina 300 mg ou citalopram 20 mg por um período de 8 semanas. Os indivíduos serão submetidos a imagens durante três sessões separadas de 60 minutos: 1) linha de base ou semana 0, 2) uma semana após o início do tratamento e 3) 8 semanas após a linha de base ou início do tratamento. A genotipagem será realizada em todos os participantes.

64 caucasianos de ambos os sexos com faixa etária de 20 a 55 anos que atendem aos critérios do DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) para transtorno depressivo maior de acordo com a Entrevista Clínica Estruturada (First et al., 2000) para o DSM-IV Os distúrbios do Eixo 1 serão recrutados nas clínicas de saúde mental ambulatoriais da Região de Saúde de Calgary e por meio de anúncios em jornais locais. Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber quetiapina ou citalopram. Assim, cada braço de tratamento terá 32 indivíduos.

Avaliação clínica e tratamento

Na linha de base, Entrevista Clínica Estruturada I e II serão realizadas para determinar o diagnóstico DSM IV de TDM e também para excluir outros transtornos psiquiátricos do Eixo I. A escala de classificação de Hamilton para depressão (HRSD) (será usada para avaliar a gravidade dos sintomas depressivos (Hamilton 1960) e a escala de classificação de ansiedade de Hamilton (HAM-A) (Hamilton 1959) será usada para avaliar os sintomas de ansiedade. Além disso, o inventário de temperamento e caráter (TPI) (Cloninger et al 1994) e o questionário de trauma infantil (CTQ) serão administrados para avaliar e controlar os traços de personalidade, como medo e ansiedade e abuso infantil, que são conhecidos por afetar as respostas da amígdala a estímulos de medo

Após a avaliação inicial e antes do início do tratamento, será realizada a primeira sessão de fMRI. Então, quetiapina XR será iniciada em 50mg/dia nos primeiros 2 dias e 150 mg/dia no dia 3 e titulada para 300mg/dia no dia 4, e citalopram será iniciado na dose de 10 mg/dia e titulado para 20 mg /dia a dia 4. Os pacientes em ambos os braços de tratamento continuarão com esta dosagem até a conclusão do protocolo do estudo 8 semanas depois. Para os pacientes que não toleraram ou desenvolveram efeitos adversos, a dose de quetiapina será reduzida para 150 mg/dia e a dose de citalopram será reduzida para 10 mg/dia. Os pacientes que não toleraram quetipina 150 mg/dia e citalopram 10 mg/dia serão encerrados no estudo. Durante sua participação no estudo, os pacientes serão submetidos a uma avaliação clínica na primeira semana após a titulação de quetiapina e citalopram e uma segunda sessão de fMRI. Os sintomas depressivos e de ansiedade serão avaliados usando HRSD e HAM-A. Em seguida, os pacientes serão avaliados a cada duas semanas e na semana 8 usando HRSD e HAM-A. Na semana 8, uma terceira sessão de fMRI será realizada. Os efeitos adversos serão registrados. Os pacientes que não toleraram nenhum dos medicamentos do estudo serão encerrados no estudo

Genotipagem

A genotipagem de 5-HTTLPR e polimorfismo funcional de nucleotídeo único (SNP)(A-G) rs 25531 na região promotora será realizada usando reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de digestão com endonuclease de restrição dupla conforme relatado anteriormente (Wendland et al., 2006). Gel de agarose de alta resolução será utilizado para determinar quatro alelos: Sa-469 bp (sem cortes), Sg-402+67 bp, La-512 bp (sem cortes) e Lg-402+110bp.

fMRI

A fMRI será realizada em três ocasiões: i) na linha de base, ii) 1 semana após a otimização do tratamento, iii) 8 semanas após a otimização Será usado um design de bloco fMRI com apresentações de expressões faciais de raiva e medo intercaladas com uma tarefa de controle sensório-motor para provocar ativações na amígdala. Esse paradigma de processamento perceptivo de expressões faciais de emoções negativas demonstrou ativar a amígdala de forma eficaz e consistente em estudos anteriores (Hariri et al., 2002). O paradigma consiste em um total de 6 execuções e durante cada execução serão apresentados 3 blocos de tarefa emocional intercalados com 4 blocos de tarefa de controle sensório-motor. Durante a tarefa de emoção, o sujeito verá um trio de rostos e selecionará um dos dois rostos que expressa a mesma emoção que o rosto alvo no topo. Cada bloco de emoção consistirá em 6 imagens, três de cada gênero e afeto alvo (raiva e medo). Cada estímulo facial será apresentado por 5 segundos. A identidade das três faces será sempre diferente. Durante a tarefa de controle sensório-motor, os sujeitos visualizarão um trio de formas geométricas (círculos, elipses verticais e horizontais) e selecionarão uma das duas formas que corresponda à forma alvo. Cada bloco de controle consiste em 6 imagens diferentes, e cada imagem será apresentada por 5 segundos. A precisão e o tempo de reação serão registrados durante todas as varreduras.

Método de análise estatística

O primeiro nível de análise será a geração de mapas de fMRI da atividade cerebral usando FMRIB Software Library (FSL), um pacote de software estatístico projetado especificamente para aplicações de fMRI, que usa o modelo linear geral para calcular estimativas de parâmetros de contraste de variáveis ​​explicativas (em nosso caso, a variável explicativa é tarefa facial vs. tarefa sensório-motora) para cada pixel nas imagens cerebrais. O resultado é uma estimativa da magnitude da resposta em um determinado pixel que ultrapassa um limite estatístico especificado (normalmente, p = 0,01).

A principal variável de interesse será a magnitude da atividade dentro da amídala. Para cada paciente, as regiões de interesse (ROIs) serão desenhadas manualmente para abranger a amígdala dentro de cada hemisfério com o auxílio das imagens anatômicas de cada paciente. A magnitude da atividade com os ROIs será registrada. Um modelo misto linear generalizado será usado para analisar dados de grupo com tratamento e tempo de sessão (linha de base, 1 semana, 8 semanas) como fatores na análise. Como esperamos que o tamanho da amostra de pacientes com genótipo La/La seja menor em cada grupo de tratamento, a análise primária será feita apenas em pacientes MDD com alelos S/Lg para provar nossa hipótese. Para examinar a associação entre alterações na atividade da amígdala e resposta na gravidade da depressão, a alteração no HAM-D para cada paciente ao longo de 8 semanas será regredida na alteração correspondente na atividade da amígdala. Uma abordagem semelhante será usada para correlacionar a mudança de 1 semana na atividade com a mudança de 8 semanas na gravidade da depressão. As outras regiões que estão funcional ou estruturalmente conectadas com a amígdala, como região cingulada anterior (ACC), córtex pré-frontal dorso-lateral (DLPFC), córtex pré-frontal dorso-medial (DMPFC) e precuneus (PCC) também serão selecionadas para análise exploratória

Os potenciais fatores de confusão, como idade, sexo, adversidades na infância e índice de personalidade de medo e ansiedade, depressão basal e escores de ansiedade serão controlados entre os grupos ou serão covariados se houver diferenças intergrupos nessas variáveis.

Determinação do tamanho da amostra

Como é esperado que aproximadamente 70% dos participantes expressem o alelo S/Lg, a magnitude da atividade dentro da amígdala é estimada a partir de uma meta-análise de Munafo et al (2008). para ser 0,10 com um desvio padrão de 0,11 Assumindo que uma diferença na mudança média (linha de base para 8 semanas) entre os grupos seja de 0,05 com um desvio padrão de mudança de 0,07, um total de 32 pacientes por grupo é necessário para detectar essa diferença com 80% poder a um nível de significância bilateral de 5%. Uma diferença de 50% na variação média é razoável com base nos resultados de Sheline et al (2001).