Variation génétique du transporteur de la sérotonine et réponses de l'amygdale aux médicaments antidépresseurs dans la dépression majeure

Arrière plan

L'antipsychotique atypique quétiapine s'est avéré avoir une action antidépressive significative en plus de l'action antipsychotique. Contrairement au citalopram, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), la quétiapine n'a aucun effet sur le transporteur de la sérotonine (5-HTT), mais elle augmente les potentiels de liaison post-synaptiques de 5-HT1A et régule à la baisse les récepteurs 5-HT2A de manière constante (Tarazi et al., 2002) en raison de son effet antagoniste direct sur les récepteurs 5-HT2A et son effet agoniste sur les récepteurs post synaptiques 5-HT1A. La régulation négative induite par la quétiapine des récepteurs 5-HT2A et l'augmentation de la densité des récepteurs 5-HT1A ont été attribuées à ses effets antidépresseurs (Thase et al., 2006). Compte tenu du fait que, contrairement aux ISRS, l'effet antidépresseur médié par la quétiapine ne dépend pas de l'inhibition de la 5-HTT, il est possible que les facteurs génétiques qui régulent l'expression de la 5-HTT aient moins d'influence sur le résultat du traitement par la quétiapine que sur le traitement par un ISRS chez les patients déprimés .

Justification de cette étude

Dans cette expérience, nous avons proposé d'étudier l'efficacité de la quétiapine par rapport au citalopram chez des patients atteints de TDM et de polymorphisme du gène transporteur de la sérotonine à haut risque (5-HTTLPR)S/Lg allèles. Étant donné que l'allèle 5-HTTLPR-S/Lg confère une vulnérabilité à la dépression dans le contexte du stress émotionnel (Caspi et al., 2003) et induit également une réponse médiocre et plus lente aux antidépresseurs ISRS (Serretti et al., 2007), une étude de ce nature aura des implications thérapeutiques significatives chez les patients déprimés présentant un risque élevé de rechutes induites par le stress et de résistance au traitement. Étant donné que la quétiapine n'a aucune affinité pour la 5-HTT et peut normaliser les modifications des récepteurs qui se produisent dans des conditions de faible expression de la 5-HTT (porteurs de S et Lg et patients atteints de TDM), nous prévoyons que par rapport au traitement par le citalopram, le traitement par la quétiapine sera plus efficace pour réduire les réponses de l'amygdale aux stimuli négatifs ainsi que les symptômes dépressifs chez les patients atteints de TDM et d'allèles S/Lg à haut risque. Il est également prédit qu'en raison de son action directe sur les récepteurs post-synaptiques 5-HT1A et 5-HT2A, le traitement par la quétiapine montrera un début d'action plus précoce sur les réponses de l'amygdale que le traitement par le citalopram, en particulier chez les patients porteurs de l'allèle S.

Hypothèse principale : Il y aura une diminution significative des réponses de l'amygdale aux stimuli faciaux négatifs chez les patients déprimés avec l'allèle S/Lg après un traitement à court terme (1 semaine) et à long terme (8 semaines) par la quétiapine par rapport au traitement par le citalopram.

Hypothèses secondaires : la réduction des réponses de l'amygdale à la semaine 8 du traitement sera corrélée à l'amélioration clinique, et la réduction des réponses de l'amygdale à la première semaine du traitement peut prédire la réponse clinique ultérieure à la semaine 8.

Objectif de l'étude

Examiner les effets du traitement à court terme (1 semaine) et à long terme (8 semaines) de la quétiapine 150-300 mg et du citalopram 10-20 mg sur les réponses de l'amygdale aux stimuli émotionnels négatifs chez les patients souffrant de dépression majeure avec des allèles à haut risque (S/ Lg)

Plan d'étude et procédures

Il s'agit d'un essai comparatif randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, d'une durée de huit semaines, avec une conception à mesures répétées dans laquelle les patients souffrant de dépression majeure seront répartis au hasard selon un rapport 1: 1 pour recevoir un traitement par quétiapine 300 mg ou citalopram 20 mg pour une période de 8 semaines. Les sujets subiront une imagerie au cours de trois séances distinctes de 60 minutes : 1) au départ ou à la semaine 0, 2) une semaine après le début du traitement et 3) 8 semaines après le départ ou le début du traitement. Le génotypage sera effectué chez tous les participants.

64 Caucasiens des deux sexes âgés de 20 à 55 ans répondant aux critères du DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) pour le trouble dépressif majeur selon l'entretien clinique structuré (First et al., 2000) pour le DSM-IV Les personnes atteintes de troubles de l'axe 1 seront recrutées dans les cliniques externes de santé mentale de la région sanitaire de Calgary et par le biais d'annonces dans les journaux locaux. Les patients éligibles seront répartis au hasard selon un rapport 1:1 pour recevoir soit la quétiapine, soit le citalopram. Ainsi, chaque bras de traitement comptera 32 sujets.

Évaluation clinique et traitement

Au départ, les entretiens cliniques structurés I et II seront effectués pour déterminer le diagnostic DSM IV de TDM et également pour exclure d'autres troubles psychiatriques de l'Axe I. L'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HRSD) (sera utilisée pour évaluer la gravité des symptômes dépressifs (Hamilton 1960) et l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton (HAM-A) (Hamilton 1959) sera utilisée pour évaluer les symptômes d'anxiété. De plus, l'inventaire du tempérament et du caractère (TPI) (Cloninger et al 1994) et le questionnaire sur les traumatismes de l'enfance (CTQ) seront administrés pour évaluer et contrôler les traits de personnalité tels que la peur et l'anxiété et la maltraitance des enfants qui sont connus pour affecter les réponses de l'amygdale à stimuli effrayants

Après l'évaluation de base et avant le début du traitement, la première séance d'IRMf sera effectuée. Puis la quétiapine XR sera initiée à 50 mg/jour les 2 premiers jours et 150 mg/jour le jour 3 et titrée à 300 mg/jour au jour 4, et le citalopram sera initié à la dose de 10 mg/jour et titré à 20 mg /jour par jour 4. Les patients des deux bras de traitement poursuivront ce dosage jusqu'à la fin du protocole d'étude 8 semaines plus tard. Pour les patients qui ne pourraient pas tolérer ou développer des effets indésirables, la dose de quétiapine sera réduite à 150 mg/jour et la dose de citalopram sera réduite à 10 mg/jour. Les patients qui ne pouvaient pas tolérer la quétiapine 150 mg/jour et le citalopram 10 mg/jour seront exclus de l'étude. Au cours de leur participation à l'étude, les patients subiront une évaluation clinique la première semaine après la titration de la quétiapine et du citalopram et une seconde Séance IRMf. Les symptômes dépressifs et anxieux seront évalués à l'aide du HRSD et du HAM-A. Ensuite, les patients seront évalués toutes les deux semaines et à la semaine 8 en utilisant HRSD et HAM-A. À la semaine 8, une troisième séance d'IRMf sera effectuée. Les effets indésirables seront enregistrés. Les patients qui ne pouvaient tolérer aucun des médicaments à l'étude seront retirés de l'étude

Génotypage

Le génotypage du 5-HTTLPR et du polymorphisme mononucléotidique fonctionnel (SNP)(A-G) rs 25531 au niveau de la région promotrice sera effectué à l'aide d'une réaction en chaîne par polymérase (PCR) suivie d'une digestion par endonucléase à double restriction, comme indiqué précédemment (Wendland et al., 2006) . Un gel d'agarose haute résolution sera utilisé pour déterminer quatre allèles : Sa-469 bp (non coupé), Sg-402+67 bp, La- 512 bp (non coupé) et Lg-402+110bp.

IRMf

L'IRMf sera réalisée à trois reprises : i) au départ, ii) 1 semaine après l'optimisation du traitement, iii) 8 semaines après l'optimisation. Une conception de bloc IRMf avec des présentations d'expressions faciales de colère et de peur entrelacées avec une tâche de contrôle sensorimoteur sera utilisée. pour provoquer des activations dans l'amygdale. Ce paradigme de traitement perceptif des expressions faciales des émotions négatives a été montré pour activer efficacement et systématiquement l'amygdale dans des études antérieures (Hariri et al., 2002). Le paradigme consiste en un total de 6 exécutions et lors de chaque exécution, 3 blocs de tâche émotionnelle entrelacés avec 4 blocs de tâche de contrôle sensorimoteur seront présentés. Au cours de la tâche d'émotion, le sujet verra un trio de visages et sélectionnera l'un des deux visages qui exprime la même émotion que le visage cible en haut. Chaque bloc d'émotion sera composé de 6 images, trois de chaque sexe, et d'un affect cible (colère et peur). Chaque stimulus facial sera présenté pendant 5 secondes. L'identité des trois visages sera toujours différente. Au cours de la tâche de contrôle sensorimoteur, les sujets verront un trio de formes géométriques (cercles, ellipses verticales et horizontales) et sélectionneront l'une des deux formes qui correspond à la forme cible. Chaque bloc de contrôle se compose de 6 images différentes, et chaque image sera présentée pendant 5 secondes. La précision et le temps de réaction seront enregistrés pendant toutes les analyses.

Méthode d'analyse statistique

Le premier niveau d'analyse sera la génération de cartes IRMf de l'activité cérébrale à l'aide de la bibliothèque logicielle FMRIB (FSL), un progiciel statistique spécialement conçu pour les applications IRMf, qui utilise le modèle linéaire général pour calculer les estimations des paramètres de contraste des variables explicatives (dans notre cas, la variable explicative est tâche faciale vs tâche sensorimotrice) pour chaque pixel dans les images cérébrales. Le résultat est une estimation de l'amplitude de la réponse dans un pixel donné qui dépasse un seuil statistique spécifié (généralement, p = 0,01).

La principale variable d'intérêt sera l'ampleur de l'activité au sein de l'amydale. Pour chaque patient, des régions d'intérêt (ROI) seront dessinées manuellement pour englober l'amygdale dans chaque hémisphère à l'aide des images anatomiques de chaque patient. L'ampleur de l'activité avec les retours sur investissement sera enregistrée. Un modèle mixte linéaire généralisé sera utilisé pour analyser les données de groupe avec traitement et la durée de la session (ligne de base, 1 semaine, 8 semaines) comme facteurs dans l'analyse. Comme nous nous attendons à ce que la taille de l'échantillon de patients avec un génotype La/La soit plus petite dans chaque groupe de traitement, l'analyse primaire sera effectuée uniquement chez les patients TDM avec des allèles S/Lg pour prouver notre hypothèse. Pour examiner l'association entre les changements dans l'activité de l'amygdale et la réponse à la gravité de la dépression, le changement de HAM-D pour chaque patient sur 8 semaines sera régressé sur le changement correspondant de l'activité de l'amygdale. Une approche similaire sera utilisée pour corréler le changement d'activité sur 1 semaine avec le changement de sévérité de la dépression sur 8 semaines. Les autres régions fonctionnellement ou structurellement connectées à l'amygdale telles que la région cingulaire antérieure (ACC), le cortex préfrontal dorso-latéral (DLPFC), le cortex préfrontal dorso-médial (DMPFC) et le précuneus (PCC) seront également sélectionnés pour l'analyse exploratoire.

Les facteurs de confusion potentiels tels que l'âge, le sexe, l'adversité de l'enfance et l'indice de personnalité de la peur et de l'anxiété, les scores de dépression et d'anxiété de base seront contrôlés entre les groupes ou seront covariés s'il existe des différences intergroupes dans ces variables.

Détermination de la taille de l'échantillon

Comme on s'attend à ce qu'environ 70 % des participants expriment l'allèle S/Lg, l'ampleur de l'activité au sein de l'amygdale est estimée à partir d'une méta-analyse par Munafo et al (2008). être de 0,10 avec un écart type de 0,11 En supposant une différence de changement moyen (de base à 8 semaines) entre les groupes de 0,05 avec un écart type de changement de 0,07, un total de 32 patients par groupe est nécessaire pour détecter cette différence avec 80 % puissance à un niveau de signification bilatéral de 5 %. Une différence de 50 % dans le changement moyen est raisonnable sur la base des résultats de Sheline et al (2001).