Genetische variatie van serotoninetransporter en Amygdala-reacties op antidepressiva bij ernstige depressie

Achtergrond

Van het atypische antipsychoticum quetiapine is gevonden dat het naast de antipsychotische werking ook een significante antidepressieve werking heeft. In tegenstelling tot citalopram, een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI), heeft quetiapine geen effect op de serotoninetransporter (5-HTT), maar het verhoogt post-synaptische 5-HT1A-bindingspotentialen en reguleert consistent 5-HT2A-receptoren (Tarazi et al., 2002) als gevolg van het directe antagonistische effect op 5-HT2A-receptoren en het agonistische effect op postsynaptische 5-HT1A-receptoren. De door quetiapine geïnduceerde neerwaartse regulatie van 5-HT2A-receptoren en verhoogde dichtheid van 5-HT1A-receptoren wordt toegeschreven aan de antidepressieve effecten ervan (Thase et al., 2006). Rekening houdend met het feit dat, in tegenstelling tot SSRI's, het door quetiapine gemedieerde antidepressieve effect niet afhankelijk is van 5-HTT-remming, is het mogelijk dat genetische factoren die de 5-HTT-expressie reguleren minder invloed hebben op het resultaat van de behandeling met quetiapine dan op de behandeling met SSRI's bij depressieve patiënten .

Reden voor dit onderzoek

In dit experiment stelden we voor om de werkzaamheid van quetiapine ten opzichte van citalopram te bestuderen bij patiënten met MDD en een hoog risico serotonine transporter gen polymorfisme (5-HTTLPR)S/Lg allelen. Aangezien het 5-HTTLPR-S/Lg-allel kwetsbaarheid voor depressie verleent in de context van emotionele stress (Caspi et al., 2003) en ook een slechte en langzamere respons op SSRI-antidepressiva veroorzaakt (Serretti et al., 2007), is een studie hiervan de natuur zal aanzienlijke implicaties hebben voor de behandeling van depressieve patiënten met een hoog risico op door stress veroorzaakte terugvallen en behandelingsresistentie. Gezien het feit dat quetiapine geen affiniteit heeft voor 5-HTT en de receptorveranderingen kan normaliseren die optreden bij aandoeningen met een lage 5-HTT-expressie (S- en Lg-dragers en patiënten met MDD), voorspellen we dat behandeling met quetiapine in vergelijking met behandeling met citalopram effectiever zal zijn. effectief in het verminderen van amygdala-reacties op negatieve stimuli en depressieve symptomen bij patiënten met MDD en S/Lg-allelen met een hoog risico. Er wordt ook voorspeld dat, vanwege de directe werking op post-synaptische 5-HT1A- en 5-HT2A-receptoren, de behandeling met quetiapine een vroege aanvang van de werking op de amygdala-responsen zal vertonen dan de behandeling met citalopram, vooral bij patiënten met het S-allel.

Primaire hypothese: Er zal een significante afname zijn in de reacties van de amygdala op negatieve gezichtsstimuli bij depressieve patiënten met het S/Lg-allel na een korte (1 week) en langdurige (8 weken) behandeling met quetiapine in vergelijking met behandeling met citalopram.

Secundaire hypothesen: De afname van de amygdala-respons in week 8 van de behandeling zal correleren met klinische verbetering, en de afname van de amygdala-respons in week één van de behandeling kan de daaropvolgende klinische respons in week 8 voorspellen.

Studiedoel

Om de effecten te onderzoeken van kortdurende (1 week) en langdurige (8 weken) behandeling van quetiapine 150-300 mg en citalopram 10-20 mg op de reacties van de amygdala op negatieve emotionele prikkels bij patiënten met ernstige depressie met allelen met een hoog risico (S/ LG)

Studieplan en procedures

Dit is een acht weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, vergelijkende studie met parallelle groepen met een opzet met herhaalde metingen, waarin de patiënten met een ernstige depressie willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1 om een ​​behandeling met quetiapine 300 mg of citalopram 20 mg te krijgen. voor een periode van 8 weken. De proefpersonen ondergaan beeldvorming tijdens drie afzonderlijke sessies van 60 minuten: 1) baseline of week 0, 2) één week na aanvang van de behandeling en 3) 8 weken na baseline of aanvang van de behandeling. Bij alle deelnemers wordt genotypering uitgevoerd.

64 blanken van beide geslachten met een leeftijdscategorie van 20-55 jaar die voldoen aan de criteria van DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) criteria voor depressieve stoornis volgens het Structured Clinical Interview (First et al., 2000) voor DSM-IV As 1-stoornissen zullen worden gerekruteerd uit de poliklinieken voor geestelijke gezondheidszorg van de Calgary Health Region en via advertenties in lokale kranten. Geschikte patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om quetiapine of citalopram te krijgen. Elke behandelarm zal dus 32 proefpersonen hebben.

Klinische beoordeling en behandeling

Bij aanvang zullen gestructureerde klinische interviews I en II worden uitgevoerd om de DSM IV-diagnose van MDD te bepalen en ook om andere as I-psychiatrische stoornissen uit te sluiten. Hamilton beoordelingsschaal voor depressie (HRSD) (zal worden gebruikt om de ernst van depressieve symptomen te beoordelen (Hamilton 1960) en Hamilton angst beoordelingsschaal (HAM-A) (Hamilton 1959) zal worden gebruikt om angstsymptomen te beoordelen. Daarnaast zullen temperament- en karakterinventarisatie (TPI) (Cloninger et al. 1994) en kindertraumavragenlijst (CTQ) worden afgenomen om de persoonlijkheidskenmerken zoals angst en angst en kindermishandeling te beoordelen en te controleren waarvan bekend is dat ze de reacties van de amygdala op angstaanjagende prikkels

Na de nulmeting en voorafgaand aan de start van de behandeling wordt de eerste fMRI-sessie uitgevoerd. Vervolgens wordt quetiapine XR gestart met 50 mg/dag de eerste 2 dagen en 150 mg/dag op dag 3 en getitreerd tot 300 mg/dag op dag 4, en citalopram wordt gestart met een dosis van 10 mg/dag en getitreerd tot 20 mg /dag voor dag 4. De patiënten in beide behandelingsarmen zullen deze dosering voortzetten tot de afronding van het onderzoeksprotocol 8 weken later. Voor de patiënten die geen bijwerkingen konden verdragen of ontwikkelen, zal de dosis quetiapine worden verlaagd tot 150 mg/dag en de dosis citalopram zal worden verlaagd tot 10 mg/dag. De patiënten die quetipine 150 mg/dag en citalopram 10 mg/dag niet konden verdragen, zullen uit de studie worden gehaald. Tijdens hun deelname aan de studie zullen patiënten een klinische beoordeling ondergaan in week één na de titratie van quetiapine en citalopram en een tweede fMRI-sessie. Depressieve en angstsymptomen worden beoordeeld met behulp van HRSD en HAM-A. Vervolgens worden patiënten elke twee weken en in week 8 geëvalueerd met behulp van HRSD en HAM-A. In week 8 wordt een derde fMRI-sessie uitgevoerd. Bijwerkingen worden geregistreerd. De patiënten die geen van de onderzoeksmedicijnen konden verdragen, zullen uit het onderzoek worden verwijderd

Genotypering

Genotypering van 5-HTTLPR en functioneel single-nucleotide polymorfisme (SNP)(A-G) rs 25531 in het promotorgebied zal worden uitgevoerd met behulp van polymerasekettingreactie (PCR) gevolgd door dubbele restrictie-endonucleasedigestie zoals eerder gerapporteerd (Wendland et al., 2006). Hoge resolutie agarosegel zal worden gebruikt om vier allelen te bepalen: Sa-469 bp (ongesneden), Sg-402+67 bp, La-512 bp (ongesneden) en Lg-402+110bp.

fMRI

fMRI zal bij drie gelegenheden worden uitgevoerd: i) bij de basislijn, ii) 1 week na optimalisatie van de behandeling, iii) 8 weken na optimalisatie om activaties in de amygdala op te wekken. In eerdere studies is aangetoond dat dit paradigma van perceptuele verwerking van gezichtsuitdrukkingen van negatieve emoties de amygdala effectief en consistent activeert (Hariri et al., 2002). Het paradigma bestaat uit in totaal 6 runs en tijdens elke run worden 3 blokken emotionele taak afgewisseld met 4 blokken sensomotorische controletaak gepresenteerd. Tijdens de emotietaak zal de proefpersoon een drietal gezichten bekijken en een van de twee gezichten selecteren die dezelfde emotie uitdrukken als het doelgezicht bovenaan. Elk emotieblok bestaat uit 6 afbeeldingen, drie van elk geslacht, en het doeleffect (boosheid en angst). Elke gezichtsstimulus wordt gedurende 5 seconden aangeboden. De identiteit van alle drie de gezichten zal altijd anders zijn. Tijdens de sensomotorische controletaak zullen proefpersonen een drietal geometrische vormen bekijken (cirkels, verticale en horizontale ellipsen) en een van de twee vormen selecteren die overeenkomen met de doelvorm. Elk besturingsblok bestaat uit 6 verschillende afbeeldingen en elke afbeelding wordt gedurende 5 seconden gepresenteerd. Nauwkeurigheid en reactietijd worden tijdens alle scans geregistreerd.

Methode van statistische analyse

Het eerste analyseniveau is het genereren van fMRI-kaarten van hersenactiviteit met behulp van FMRIB Software Library (FSL), een statistisch softwarepakket dat speciaal is ontworpen voor fMRI-toepassingen, dat het algemene lineaire model gebruikt om contrastparameterschattingen van verklarende variabelen te berekenen (in onze geval is de verklarende variabele gezichtstaak vs. sensomotorische taak) voor elke pixel in de hersenbeelden. Het resultaat is een schatting van de responsgrootte in een bepaalde pixel die een gespecificeerde statistische drempel overschrijdt (typisch p = 0,01).

De belangrijkste variabele die van belang is, is de omvang van de activiteit in de amydala. Voor elke patiënt zullen interessegebieden (ROI's) handmatig worden getekend om de amygdala binnen elk halfrond te omvatten met behulp van de anatomische beelden van elke patiënt. De omvang van de activiteit met de ROI's wordt geregistreerd. Er zal een gegeneraliseerd lineair gemengd model worden gebruikt om groepsgegevens te analyseren met behandeling en sessietijd (baseline, 1 week, 8 weken) als factoren in de analyse. Aangezien we verwachten dat de steekproefomvang van patiënten met het La/La-genotype in elke behandelingsgroep kleiner zal zijn, zal de primaire analyse alleen worden uitgevoerd bij MDD-patiënten met S/Lg-allelen om onze hypothese te bewijzen. Om het verband tussen veranderingen in de amygdala-activiteit en de respons op de ernst van de depressie te onderzoeken, zal de verandering in HAM-D voor elke patiënt gedurende 8 weken worden geregresseerd op basis van de overeenkomstige verandering in amygdala-activiteit. Een vergelijkbare benadering zal worden gebruikt om een ​​verandering in activiteit van 1 week te correleren met een verandering van 8 weken in de ernst van de depressie. De andere regio's die functioneel of structureel verbonden zijn met de amygdala, zoals de anterieure cingulate regio (ACC), dorso-laterale prefrontale cortex (DLPFC), dorso-mediale prefrontale cortex (DMPFC) en precuneus (PCC) zullen ook worden geselecteerd voor verkennende analyse

De mogelijke verstorende factoren zoals leeftijd, geslacht, tegenspoed in de kindertijd en persoonlijkheidsindex van angst en angst, basislijn depressie en angstscores zullen tussen de groepen worden gecontroleerd of zullen worden gecombineerd als er intergroepsverschillen zijn in deze variabelen.

Bepaling van de steekproefomvang

Aangezien verwacht wordt dat ongeveer 70% van de deelnemers het S/Lg-allel tot expressie zal brengen, wordt de omvang van de activiteit in de amygdala geschat op basis van een meta-analyse door Munafo et al (2008). om 0,10 te zijn met een standaarddeviatie van 0,11 Uitgaande van een verschil in gemiddelde verandering (basislijn tot 8 weken) tussen groepen om 0,05 te zijn met een standaarddeviatie van verandering van 0,07, zijn er in totaal 32 patiënten per groep nodig om dit verschil met 80% te detecteren macht op een tweezijdig significantieniveau van 5%. Een verschil van 50% in gemiddelde verandering is redelijk op basis van de resultaten van Sheline et al (2001).