Serotonin Transporter Genetisk variasjon og Amygdala-responser på antidepressive medisiner ved alvorlig depresjon

Bakgrunn

Det atypiske antipsykotiske quetiapin har vist seg å ha betydelig antidepressiv virkning i tillegg til antipsykotisk virkning. I motsetning til citalopram har en selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI) quetiapin ingen effekt på serotonintransportør (5-HTT), men det øker postsynaptiske 5-HT1A-bindingspotensialer og nedregulerer 5-HT2A-reseptorer konsekvent (Tarazi et al., 2002) pga. dens direkte antagonistiske effekt på 5-HT2A-reseptorer og agonistiske effekt på postsynaptiske 5-HT1A-reseptorer. Quetiapin-induserte nedregulering av 5-HT2A-reseptorer og økt tetthet av 5-HT1A-reseptorer er blitt tilskrevet dets antidepressive effekter (Thase et al., 2006). Når man tar i betraktning at i motsetning til SSRIer, avhenger ikke quetiapin-mediert antidepressiv effekt av 5-HTT-hemming, er det mulig at genetiske faktorer som regulerer 5-HTT-ekspresjon kan ha mindre innflytelse på resultatet av quetiapinbehandling enn på SSRI-behandling hos deprimerte pasienter .

Begrunnelse for denne studien

I dette eksperimentet foreslo vi å studere effekten av quetiapin i forhold til citalopram hos pasienter med MDD og høyrisiko serotonintransportergenpolymorfisme (5-HTTLPR)S/Lg-alleler. Siden 5-HTTLPR-S/Lg-allelen gir sårbarhet for depresjon i sammenheng med emosjonelt stress (Caspi et al., 2003) og også medierer dårlig og langsommere respons på SSRI-antidepressiva (Serretti et al., 2007), en studie av dette naturen vil ha betydelige behandlingsimplikasjoner hos deprimerte pasienter med høy risiko for stressinduserte tilbakefall og behandlingsresistens. Gitt at quetiapin ikke har noen affinitet for 5-HTT og kan normalisere reseptorendringene som oppstår under tilstander med lavt 5-HTT-uttrykk (S- og Lg-bærere og pasienter med MDD), spår vi at sammenlignet med citalopram-behandling vil quetiapinbehandling være mer effektivt for å redusere amygdala-responser på negative stimuli så vel som depressive symptomer hos pasienter med MDD og høyrisiko S/Lg-alleler. Det er også spådd at på grunn av sin direkte virkning på postsynaptiske 5-HT1A- og 5-HT2A-reseptorer, vil behandling med quetiapin vise tidlig virkning på amygdala-respons enn citalopram-behandling, spesielt hos pasienter med S-allel.

Primær hypotese: Det vil være en signifikant reduksjon i amygdala-respons på negative ansiktsstimuli hos deprimerte pasienter med S/Lg-allel etter kortvarig (1 uke) og langvarig (8 uker) behandling med quetiapin sammenlignet med citaloprambehandling.

Sekundære hypoteser: Reduksjonen i amygdala-respons ved uke 8 av behandlingen vil korrelere med klinisk forbedring, og reduksjonen i amygdala-respons i uke én av behandlingen kan forutsi den påfølgende kliniske responsen ved uke 8.

Studiemål

For å undersøke effekten av kortvarig (1 uke) og langvarig (8 uker) behandling av quetiapin 150-300 mg og citalopram 10-20 mg på amygdala-responser på negative emosjonelle stimuli hos pasienter med alvorlig depresjon med høyrisiko-alleler (S/ Lg)

Studieplan og prosedyrer

Dette er en åtte ukers, parallell-gruppe, randomisert, dobbeltblind sammenlignende studie med et gjentatt måldesign der pasienter med alvorlig depresjon vil bli tilfeldig fordelt i forholdet 1:1 for å motta behandling med enten quetiapin 300 mg eller citalopram 20 mg for en 8-ukers periode. Forsøkspersonene vil gjennomgå bildediagnostikk i løpet av tre separate 60-minutters økter: 1) baseline eller uke 0, 2) en uke etter behandlingsstart og 3) 8 uker etter baseline eller behandlingsstart. Genotyping vil bli utført hos alle deltakere.

64 kaukasiere av begge kjønn med en aldersgruppe på 20-55 år som oppfyller kriteriene til DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) kriteriene for alvorlig depressiv lidelse i henhold til Structured Clinical Interview (First et al., 2000) for DSM-IV Akse 1 lidelser vil bli rekruttert fra Calgary Health Region polikliniske psykiske helseklinikker og gjennom annonser i lokale aviser. Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta enten quetiapin eller citalopram. Dermed vil hver behandlingsarm ha 32 forsøkspersoner.

Klinisk vurdering og behandling

Ved baseline vil strukturert klinisk intervju I og II bli utført for å bestemme DSM IV-diagnosen MDD og også for å utelukke andre psykiatriske lidelser i akse I. Hamilton vurderingsskala for depresjon (HRSD) (vil bli brukt til å vurdere alvorlighetsgraden av depressive symptomer (Hamilton 1960) og Hamilton angstvurderingsskala (HAM-A) (Hamilton 1959) vil bli brukt for å vurdere angstsymptomer. I tillegg vil temperament- og karakterinventar (TPI) (Cloninger et al 1994) og barndomstraumeskjema (CTQ) bli administrert for å vurdere og kontrollere personlighetstrekk som frykt og angst og misbruk av barnehette som er kjent for å påvirke amygdala-responser på fryktelige stimuli

Etter baseline-vurderingen og før behandlingsstart, vil den første fMRI-sesjonen bli utført. Deretter vil quetiapin XR initieres med 50 mg/dag de første 2 dagene og 150 mg/dag på dag 3 og titreres til 300 mg/dag på dag 4, og citalopram vil bli initiert med dosen 10 mg/dag og titrert til 20 mg /dag for dag 4. Pasientene i begge behandlingsarmene vil fortsette denne dosen inntil studieprotokollen er fullført 8 uker senere. For pasienter som ikke kunne tolerere eller utvikle bivirkninger, vil quetiapindosen reduseres til 150 mg/dag og citalopramdosen reduseres til 10 mg/dag. Pasientene som ikke kunne tolerere quetipin 150 mg/dag og citalopram 10 mg/dag vil bli avsluttet fra studien. Under deres deltakelse i studien vil pasientene gjennomgå en klinisk vurdering i uke én etter titreringen av quetiapin og citalopram og en andre fMRI økt. Depressive og angstsymptomer vil bli vurdert ved hjelp av HRSD og HAM-A. Deretter vil pasientene bli evaluert annenhver uke og i uke 8 ved bruk av HRSD og HAM-A. I uke 8 gjennomføres en tredje fMRI-sesjon. Bivirkninger vil bli registrert. Pasientene som ikke kunne tolerere noen av studiemedisinene vil bli avsluttet fra studien

Genotyping

Genotyping av 5-HTTLPR og funksjonell enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP)(A-G) rs 25531 ved promotorregionen vil bli utført ved bruk av polymerasekjedereaksjon (PCR) etterfulgt av dobbel restriksjonsendonukleasefordøyelse som rapportert tidligere (Wendland et al., 2006). Høyoppløselig agarosegel vil bli brukt for å bestemme fire alleler: Sa-469 bp (ukuttet), Sg-402+67 bp, La-512 bp (ukuttet) og Lg-402+110 bp.

fMRI

fMRI vil bli utført ved tre anledninger: i) ved baseline, ii) 1 uke etter optimalisering av behandlingen, iii) 8 uker etter optimalisering. å fremkalle aktiveringer i amygdala. Dette paradigmet for perseptuell behandling av ansiktsuttrykk av negative følelser har vist seg å effektivt og konsekvent aktivere amygdala i tidligere studier (Hariri et al., 2002). Paradigmet består av totalt 6 løp og i løpet av hvert løp vil 3 blokker med emosjonell oppgave sammenflettet med 4 blokker med sansemotorisk kontrolloppgave bli presentert. Under følelsesoppgaven vil motivet se en trio av ansikter og velge ett av to ansikter som uttrykker den samme følelsen som målansiktet øverst. Hver følelsesblokk vil bestå av 6 bilder, tre av hvert kjønn, og målpåvirkning (sint og frykt). Hver ansiktsstimulus vil bli presentert i 5 sekunder. Identiteten til alle tre ansiktene vil alltid være forskjellig. Under den sensorimotoriske kontrolloppgaven vil forsøkspersonene se en trio av geometriske former (sirkler, vertikale og horisontale ellipser) og velge en av to former som matcher målformen. Hver kontrollblokk består av 6 forskjellige bilder, og hvert bilde vil presenteres i 5 sekunder. Nøyaktighet og reaksjonstid vil bli registrert under alle skanninger.

Metode for statistisk analyse

Det første analysenivået vil være generering av fMRI-kart over hjerneaktivitet ved hjelp av FMRIB Software Library (FSL), en statistisk programvarepakke spesielt utviklet for fMRI-applikasjoner, som bruker den generelle lineære modellen for å beregne kontrastparameterestimater av forklarende variabler (i vår tilfelle, er forklaringsvariabelen ansiktsoppgave vs. sensorimotorisk oppgave) for hver piksel i hjernebildene. Resultatet er et estimat av responsstørrelsen i en gitt piksel som overgår en spesifisert statistisk terskel (vanligvis p = 0,01).

Den viktigste variabelen av interesse vil være størrelsen på aktiviteten i amydalaen. For hver pasient vil regioner av interesse (ROI) tegnes manuelt for å omfatte amygdala innenfor hver halvkule ved hjelp av hver pasients anatomiske bilder. Størrelsen på aktiviteten med ROI-ene vil bli registrert. En generalisert lineær blandet modell vil bli brukt for å analysere gruppedata med behandling, og tidspunkt for økten (grunnlinje, 1 uke, 8 uker) som faktorer i analysen. Siden vi forventer at utvalgsstørrelsen til pasienter med La/La-genotype vil være mindre i hver behandlingsgruppe, vil den primære analysen kun gjøres hos MDD-pasienter med S/Lg-alleler for å bevise vår hypotese. For å undersøke sammenhengen mellom endringer i amygdalaaktivitet og respons i depresjons alvorlighetsgrad, vil endringen i HAM-D for hver pasient over 8 uker bli regressert på den tilsvarende endringen i amygdalaaktivitet. En lignende tilnærming vil bli brukt for å korrelere 1-ukers endring i aktivitet med 8-ukers endring i depresjons alvorlighetsgrad. De andre regionene som er funksjonelt eller strukturelt forbundet med amygdala som anterior cingulate region (ACC), dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC), dorso-medial prefrontal cortex (DMPFC) og precuneus (PCC) vil også bli valgt for utforskende analyse

De potensielle forvirrende faktorene som alder, kjønn, motgang i barndommen og personlighetsindeks for frykt og angst, baseline depresjon og angstskår vil bli kontrollert mellom gruppene eller vil bli samvariert hvis det er intergruppeforskjeller i disse variablene.

Bestemmelse av prøvestørrelse

Siden det forventes at omtrent 70 % av deltakerne vil uttrykke S/Lg-allelen, er størrelsen på aktiviteten i amygdala estimert fra en metaanalyse av Munafo et al (2008). å være 0,10 med et standardavvik på 0,11 Forutsatt at en forskjell i gjennomsnittlig endring (grunnlinje til 8 uker) mellom grupper er 0,05 med et standardavvik på 0,07, kreves det totalt 32 pasienter per gruppe for å oppdage denne forskjellen med 80 % kraft på et tosidig signifikansnivå på 5 %. En 50 % forskjell i gjennomsnittlig endring er rimelig basert på resultatene av Sheline et al (2001).