大うつ病におけるセロトニントランスポーターの遺伝子変異と抗うつ薬に対する扁桃体の反応

バックグラウンド

非定型抗精神病薬クエチアピンは、抗精神病作用に加えて、重要な抗うつ作用があることがわかっています。 シタロプラムとは異なり、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) であるクエチアピンは、セロトニン輸送体 (5-HTT) に影響を与えませんが、シナプス後 5-HT1A 結合電位を増加させ、一貫して 5-HT2A 受容体をダウンレギュレートします (Tarazi et al., 2002)。 5-HT2A 受容体に対するその直接的な拮抗効果と、シナプス後 5-HT1A 受容体に対する作動効果です。 クエチアピンが 5-HT2A 受容体のダウンレギュレーションを誘発し、5-HT1A 受容体の密度が増加したのは、その抗うつ効果によるものとされています (Thase et al., 2006)。 SSRI とは対照的に、クエチアピンを介した抗うつ効果は 5-HTT 阻害に依存しないことを考慮すると、5-HTT 発現を調節する遺伝的要因が、うつ病患者の SSRI 治療よりもクエチアピン治療の結果に与える影響が少ない可能性があります。 .

この研究の根拠

この実験では、MDD および高リスクのセロトニン輸送体遺伝子多型 (5-HTTLPR)S/Lg 対立遺伝子を有する患者におけるシタロプラムと比較したクエチアピンの有効性を研究することを提案しました。 5-HTTLPR-S/Lg 対立遺伝子は、情緒的ストレスの状況下でうつ病にかかりやすくなり (Caspi et al., 2003)、SSRI 抗うつ薬に対する反応が乏しく遅いことも仲介するため (Serretti et al., 2007)、この研究自然は、ストレスによる再発や治療抵抗性のリスクが高いうつ病患者の治療に重要な意味を持ちます。 クエチアピンには 5-HTT に対する親和性がなく、5-HTT 発現が低い状態 (S および Lg キャリアおよび MDD 患者) で発生する受容体の変化を正常化する可能性があることを考えると、シタロプラム治療と比較して、クエチアピン治療はより多くなることが予測されます。 MDD および高リスク S/Lg 対立遺伝子を有する患者の抑うつ症状だけでなく、負の刺激に対する扁桃体の反応を軽減するのに効果的です。 また、シナプス後 5-HT1A および 5-HT2A 受容体に直接作用するため、クエチアピン治療は、特に S 対立遺伝子を有する患者において、シタロプラム治療よりも扁桃体応答に対する作用の早期発症を示すと予測されています。

一次仮説: シタロプラム治療と比較して、短期 (1 週間) および長期 (8 週間) のクエチアピン治療後に、S/Lg 対立遺伝子を持つうつ病患者の負の顔面刺激に対する扁桃体の反応が有意に減少します。

二次仮説：治療8週目の扁桃体反応の減少は臨床的改善と相関し、治療1週目の扁桃体反応の減少はその後の8週目の臨床反応を予測する可能性があります.

研究目的

高リスク対立遺伝子を有する大うつ病患者（S/ラグ)

研究計画と手順

これは、大うつ病患者がクエチアピン 300 mg またはシタロプラム 20 mg のいずれかによる治療を受けるように 1:1 の比率で無作為に割り当てられる、反復測定デザインを使用した 8 週間の並行群間ランダム化二重盲検比較試験です。 8週間。 被験者は、3つの別々の60分間のセッション中にイメージングを受けます：1）ベースラインまたは0週目、2）治療開始の1週間後、および3）ベースラインまたは治療開始の8週間後。 ジェノタイピングは、すべての参加者で実行されます。

DSM-IV の構造化臨床面接 (First et al., 2000) による大うつ病性障害の DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) の基準を満たす、年齢範囲が 20 ～ 55 歳の両方の性別の 64 人の白人。第 1 軸障害は、カルガリー保健地域の外来メンタルヘルス クリニックから、また地元の新聞広告を通じて募集されます。 適格な患者は、クエチアピンまたはシタロプラムのいずれかを受け取るために 1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 したがって、各治療アームには 32 人の被験者が含まれます。

臨床評価と治療

ベースラインでは、構造化臨床面接 I および II を実施して、MDD の DSM IV 診断を決定し、他の第 1 軸精神障害を除外します。 ハミルトンうつ病評価尺度（HRSD）（抑うつ症状の重症度を評価するために使用されます（Hamilton 1960）およびハミルトン不安評価尺度（HAM-A）（Hamilton 1959）は、不安症状を評価するために使用されます。 さらに、気質と性格のインベントリー (TPI) (Cloninger et al 1994) と幼年期の外傷アンケート (CTQ) を実施して、扁桃体の反応に影響を与えることが知られている恐怖や不安、子供時代の虐待などの性格特性を評価および管理します。恐怖の刺激

ベースライン評価後、治療開始前に、最初のfMRIセッションが実行されます。 次に、クエチアピン XR を最初の 2 日間は 50 mg/日、3 日目には 150 mg/日で開始し、4 日目までに 300 mg/日まで漸増し、シタロプラムを 10 mg/日の用量で開始し、20 mg まで漸増します。 /毎日 4. 両方の治療群の患者は、8週間後の研究プロトコルが完了するまでこの投与量を継続します。 副作用に耐えることができなかった、または発現できなかった患者の場合、クエチアピンの用量は 150 mg/日に減量され、シタロプラムの用量は 10 mg/日に減量されます。 クエチピン 150 mg/日およびシタロプラム 10 mg/日に耐えられなかった患者は、研究から終了します。研究への参加中、患者は、クエチアピンおよびシタロプラムの滴定の 1 週間後、および 2 週間後に臨床評価を受けます。 fMRI セッション。 うつ病および不安症状は、HRSD および HAM-A を使用して評価されます。 その後、患者は 2 週間ごとと 8 週目に HRSD と HAM-A を使用して評価されます。 8 週目に、3 番目の fMRI セッションが実行されます。 悪影響が記録されます。 治験薬のいずれにも耐えられなかった患者は治験から除外されます

ジェノタイピング

5-HTTLPR およびプロモーター領域での機能的な一塩基多型 (SNP)(A-G) rs 25531 のジェノタイピングは、以前に報告されたように (Wendland et al., 2006)、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) とそれに続く二重制限エンドヌクレアーゼ消化を使用して実行されます。 高分解能アガロースゲルを使用して、Sa-469 bp (未切断)、Sg-402+67 bp、La-512 bp (未切断)、および Lg-402+110bp の 4 つの対立遺伝子を決定します。

fMRI

fMRI は 3 つの機会に実行されます: i) ベースライン時、ii) 治療を最適化してから 1 週間後、iii) 最適化してから 8 週間後扁桃体の活性化を誘発します。 否定的な感情の表情の知覚処理のこのパラダイムは、以前の研究で扁桃体を効果的かつ一貫して活性化することが示されています (Hariri et al., 2002)。 パラダイムは、合計 6 回の実行で構成され、各実行中に、感覚運動制御タスクの 4 つのブロックとインターリーブされた感情的なタスクの 3 つのブロックが表示されます。 感情タスクの間、被験者は 3 つの顔を見て、上のターゲットの顔と同じ感情を表す 2 つの顔のうちの 1 つを選択します。 各感情ブロックは、性別ごとに 3 つずつ、ターゲット感情 (怒りと恐怖) の 6 つの画像で構成されます。 各顔面刺激は 5 秒間提示されます。 3 つの顔すべてのアイデンティティは常に異なります。 感覚運動制御タスク中に、被験者は 3 つの幾何学的形状 (円、垂直方向および水平方向の楕円) を表示し、ターゲット形状に一致する 2 つの形状のいずれかを選択します。 各コントロール ブロックは 6 つの異なる画像で構成され、各画像は 5 秒間表示されます。 精度と反応時間は、すべてのスキャン中に記録されます。

統計分析の方法

分析の最初のレベルは、fMRI アプリケーション用に特別に設計された統計ソフトウェア パッケージである FMRIB ソフトウェア ライブラリ (FSL) を使用した脳活動の fMRI マップの生成です。この場合、説明変数は、脳画像の各ピクセルの顔タスク対感覚運動タスクです。 結果は、指定された統計的しきい値 (通常、p = 0.01) を超える特定のピクセルの応答の大きさの推定値です。

関心のある主な変数は、扁桃体内の活動の大きさです。 各患者の関心領域 (ROI) は、各患者の解剖学的画像の助けを借りて、各半球内の扁桃体を包含するように手動で描画されます。 ROI の活動の大きさが記録されます。 一般化された線形混合モデルを使用して、グループデータを治療とともに分析し、セッションの時間（ベースライン、1週間、8週間）を分析の要因として分析します。 La/La遺伝子型の患者のサンプルサイズは各治療群で小さくなると予想されるため、仮説を証明するためにS/Lg対立遺伝子を持つMDD患者でのみ一次分析が行われます。 扁桃体活動の変化とうつ病の重症度の反応との関連を調べるために、8週間にわたる各患者のHAM-Dの変化を、対応する扁桃体活動の変化に回帰させます。 同様のアプローチを使用して、活動の 1 週間の変化とうつ病の重症度の 8 週間の変化を関連付けます。 前帯状回領域 (ACC)、背外側前頭前皮質 (DLPFC)、背内側前頭前皮質 (DMPFC)、および楔前部 (PCC) などの扁桃体と機能的または構造的に接続されている他の領域も、探索的分析のために選択されます。

年齢、性別、子供時代の逆境、恐怖と不安の性格指数、ベースラインのうつ病と不安スコアなどの潜在的な交絡因子は、グループ間で制御されるか、これらの変数にグループ間差がある場合は共変になります。

サンプルサイズの決定

参加者の約 70% が S/Lg 対立遺伝子を発現すると予想されるため、扁桃体内の活動の大きさは、Munafo et al (2008) によるメタ分析から推定されます。 標準偏差 0.11 で 0.10 になる グループ間の平均変化 (ベースラインから 8 週間まで) の差が 0.05 で変化標準偏差が 0.07 であると仮定すると、この差を 80% で検出するには、グループごとに合計 32 人の患者が必要です。両側 5% の有意水準での検出力。 Sheline et al (2001) の結果に基づくと、平均変化の 50% の差は妥当です。