주요 우울증에서 항우울제에 대한 세로토닌 수송체의 유전적 변이와 편도 반응

배경

비정형 항정신병약인 quetiapine은 항정신병 작용과 더불어 중요한 항우울 작용을 하는 것으로 밝혀졌습니다. citalopram과 달리 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) quetiapine은 세로토닌 수송체(5-HTT)에 영향을 미치지 않지만 시냅스 후 5-HT1A 결합 전위를 증가시키고 5-HT2A 수용체를 지속적으로 하향 조절합니다(Tarazi et al., 2002). 5-HT2A 수용체에 대한 직접적인 길항 효과 및 시냅스 후 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 효과. quetiapine 유도된 5-HT2A 수용체의 하향 조절 및 5-HT1A 수용체의 증가된 밀도는 항우울제 효과에 기인합니다(Thase et al., 2006). SSRI와 달리 quetiapine 매개 항우울 효과가 5-HTT 억제에 의존하지 않는다는 점을 고려하면 5-HTT 발현을 조절하는 유전적 요인이 우울증 환자에서 SSRI 치료보다 quetiapine 치료 결과에 덜 영향을 미칠 수 있습니다. .

이 연구의 이론적 근거

이 실험에서 우리는 MDD 및 고위험 세로토닌 수송체 유전자 다형성(5-HTTLPR)S/Lg 대립유전자가 있는 환자에서 citalopram에 비해 quetiapine의 효능을 연구할 것을 제안했습니다. 5-HTTLPR-S/Lg 대립유전자는 정서적 스트레스와 관련하여 우울증에 대한 취약성을 부여하고(Caspi et al., 2003) SSRI 항우울제에 대한 불량하고 느린 반응을 매개하기 때문에(Serretti et al., 2007), 이에 대한 연구 자연은 스트레스로 인한 재발 및 치료 저항의 위험이 높은 우울증 환자에게 중요한 치료 의미를 가질 것입니다. quetiapine은 5-HTT에 대한 친화력이 없고 5-HTT 발현이 낮은 조건(S 및 Lg 운반체 및 MDD 환자)에서 발생하는 수용체 변화를 정상화할 수 있다는 점을 감안할 때 citalopram 치료와 비교하여 quetiapine 치료가 더 효과적일 것으로 예측합니다. MDD 및 고위험 S/Lg 대립유전자가 있는 환자의 우울 증상뿐만 아니라 부정적인 자극에 대한 편도체 반응을 줄이는 데 효과적입니다. 또한 시냅스 후 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체에 대한 직접적인 작용으로 인해 quetiapine 치료는 특히 S 대립형질을 가진 환자에서 citalopram 치료보다 편도체 반응에 대한 조기 작용 개시를 보일 것으로 예측됩니다.

1차 가설: 단기(1주) 및 장기(8주) quetiapine 치료 후 citalopram 치료와 비교하여 S/Lg 대립유전자가 있는 우울증 환자에서 부정적인 안면 자극에 대한 편도체 반응이 유의하게 감소할 것입니다.

2차 가설: 치료 8주차의 편도체 반응 감소는 임상적 개선과 관련이 있을 것이며, 치료 1주차의 편도체 반응 감소는 8주차의 후속 임상 반응을 예측할 수 있습니다.

학습 목표

고위험 대립유전자가 있는 주요 우울증 환자의 부정적인 정서 자극에 대한 편도체 반응에 대한 quetiapine 150-300mg 및 citalopram 10-20mg의 단기(1주) 및 장기(8주) 치료 효과를 조사하기 위해(S/ 엘지)

학습 계획 및 절차

이것은 주요 우울증 환자가 1:1 비율로 무작위로 배정되어 quetiapine 300mg 또는 citalopram 20mg으로 치료를 받는 반복 측정 디자인을 사용하는 8주간의 병렬 그룹, 무작위, 이중 맹검 비교 시험입니다. 8주 동안. 피험자는 1) 기준선 또는 0주차, 2) 치료 시작 후 1주 후, 3) 기준선 또는 치료 시작 후 8주 후의 세 가지 별도의 60분 세션 동안 이미징을 받게 됩니다. 유전자형 분석은 모든 참가자에서 수행됩니다.

DSM-IV에 대한 Structured Clinical Interview(First et al., 2000)에 따른 주요 우울 장애에 대한 DSM-IV(American Psychiatric Association 2000) 기준을 충족하는 20-55세의 남녀 백인 64명 축 1 장애는 Calgary Health Region 외래 환자 정신 건강 클리닉과 지역 신문 광고를 통해 모집됩니다. 적격 환자는 quetiapine 또는 citalopram을 투여하기 위해 1:1 비율로 무작위로 배정됩니다. 따라서 각 치료 암에는 32명의 대상이 있습니다.

임상 평가 및 치료

기준선에서 MDD의 DSM IV 진단을 결정하고 다른 Axis I 정신 장애를 배제하기 위해 구조화된 임상 인터뷰 I 및 II가 수행됩니다. 우울증에 대한 해밀턴 등급 척도(HRSD)(우울 증상의 중증도를 평가하는 데 사용됨(Hamilton 1960) 및 해밀턴 불안 등급 척도(HAM-A)(Hamilton 1959)가 불안 증상을 평가하는 데 사용됩니다. 또한 기질 및 성격 목록(TPI)(Cloninger et al 1994) 및 아동기 외상 설문지(CTQ)를 시행하여 편도체 반응에 영향을 미치는 것으로 알려진 공포, 불안 및 아동기 학대와 같은 성격 특성을 평가하고 통제할 것입니다. 두려운 자극

기준 평가 후 및 치료 시작 전에 첫 번째 fMRI 세션이 수행됩니다. 그런 다음 quetiapine XR은 처음 2일 동안 50mg/일, 3일째 150mg/일로 시작하고 4일째 300mg/일로 적정하며, 시탈로프람은 10mg/일 용량으로 시작하여 20mg으로 적정합니다. /날마다 4. 두 치료 부문의 환자는 8주 후 연구 프로토콜이 완료될 때까지 이 투여량을 계속합니다. 부작용을 견딜 수 없거나 부작용이 발생하는 환자의 경우 quetiapine 용량을 150mg/day로, citalopram 용량을 10mg/day로 감량합니다. 퀘티핀 150mg/일 및 시탈로프람 10mg/일을 견딜 수 없는 환자는 연구에서 제외됩니다. 연구에 참여하는 동안 환자는 퀘티아핀 및 시탈로프람 적정 후 1주차에 ​​임상 평가를 받고 두 번째 fMRI 세션. 우울 및 불안 증상은 HRSD 및 HAM-A를 사용하여 평가됩니다. 그런 다음 환자는 HRSD 및 HAM-A를 사용하여 2주마다 그리고 8주에 평가됩니다. 8주차에 세 번째 fMRI 세션이 수행됩니다. 부작용이 기록됩니다. 어떤 연구 약물도 견딜 수 없는 환자는 연구에서 종료됩니다.

유전자형

프로모터 영역에서 5-HTTLPR 및 기능적 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)(A-G) rs 25531의 유전형 분석은 이전에 보고된 바와 같이 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 이어 이중 제한 엔도뉴클레아제 소화를 사용하여 수행될 것입니다(Wendland et al., 2006). 고해상도 아가로스 겔을 사용하여 Sa-469 bp(절단되지 않음), Sg-402+67 bp, La-512 bp(절단되지 않음) 및 Lg-402+110bp의 4가지 대립유전자를 결정합니다.

fMRI

fMRI는 3가지 경우에 수행됩니다: i) 기준선에서, ii) 치료 최적화 1주 후, iii) 최적화 8주 후 분노와 두려운 얼굴 표정을 표현하는 fMRI 블록 디자인이 감각 운동 제어 작업과 함께 사용됩니다. 편도체의 활성화를 유도합니다. 부정적인 감정의 얼굴 표정을 지각적으로 처리하는 이 패러다임은 이전 연구에서 효과적이고 지속적으로 편도체를 활성화하는 것으로 나타났습니다(Hariri et al., 2002). 패러다임은 총 6개의 실행으로 구성되며 각 실행 중에 4개의 감각 운동 제어 작업 블록과 인터리빙된 3개의 감정 작업 블록이 제시됩니다. 감정 과제를 수행하는 동안 피실험자는 얼굴 3개를 보고 상단의 대상 얼굴과 동일한 감정을 표현하는 두 얼굴 중 하나를 선택합니다. 각 감정 블록은 6개의 이미지, 각 성별 3개, 대상 감정(분노 및 공포)으로 구성됩니다. 각 얼굴 자극은 5초 동안 제시됩니다. 세 얼굴 모두의 정체성은 항상 다를 것입니다. 감각 운동 제어 작업 중에 피험자는 세 가지 기하학적 모양(원, 수직 및 수평 타원)을 보고 대상 모양과 일치하는 두 가지 모양 중 하나를 선택합니다. 각 제어 블록은 6개의 서로 다른 이미지로 구성되며 각 이미지는 5초 동안 표시됩니다. 정확도와 반응 시간은 모든 스캔 중에 기록됩니다.

통계 분석 방법

분석의 첫 번째 수준은 fMRI 애플리케이션을 위해 특별히 설계된 통계 소프트웨어 패키지인 FMRIB 소프트웨어 라이브러리(FSL)를 사용하여 뇌 활동의 fMRI 지도를 생성하는 것입니다. 경우, 설명변수는 뇌 영상의 각 픽셀에 대한 얼굴 과제 대 감각운동 과제)이다. 결과는 지정된 통계 임계값(일반적으로 p = 0.01)을 초과하는 지정된 픽셀의 응답 크기 추정치입니다.

주요 관심 변수는 편도체 내 활동의 규모입니다. 각 환자에 대해 관심 영역(ROI)은 각 환자의 해부학적 이미지의 도움으로 각 반구 내의 편도체를 포함하도록 수동으로 그려집니다. ROI가 있는 활동의 크기가 기록됩니다. 일반화 선형 혼합 모델을 사용하여 치료 및 세션 시간(기준선, 1주, 8주)을 분석에 대한 요인으로 그룹 데이터를 분석합니다. La/La 유전자형을 가진 환자의 표본 크기가 각 치료군에서 더 작을 것으로 예상하므로 우리의 가설을 입증하기 위해 S/Lg 대립유전자를 가진 MDD 환자에서만 1차 분석을 수행할 것입니다. 편도체 활동의 변화와 우울증 중증도의 반응 사이의 연관성을 조사하기 위해 8주 동안 각 환자의 HAM-D 변화를 편도체 활동의 해당 변화로 회귀 분석합니다. 활동의 1주 변화와 우울증 중증도의 8주 변화를 연관시키기 위해 유사한 접근법이 사용될 것입니다. ACC(anterior cingulate region), DLPFC(dorso-lateral prefrontal cortex), DMPFC(dorso-medial prefrontal cortex) 및 PCC(precuneus)와 같이 기능적으로 또는 구조적으로 편도체와 연결된 다른 영역도 탐색적 분석을 위해 선택됩니다.

연령, 성별, 어린 시절의 역경, 두려움과 불안의 성격 지수, 기준 우울증 및 불안 점수와 같은 잠재적 교란 요인은 그룹 간에 제어되거나 이러한 변수에 그룹 간 차이가 있는 경우 공변됩니다.

샘플 크기 결정

참가자의 약 70%가 S/Lg 대립유전자를 발현할 것으로 예상되므로 편도체 내 활동의 크기는 Munafo et al(2008)의 메타 분석에서 추정됩니다. 0.10, 표준편차 0.11 그룹 간 평균 변화(8주 기준)의 차이를 0.05로 가정하고 변화 표준편차 0.07로 가정하면 그룹당 총 32명의 환자가 이 차이를 80%로 감지해야 합니다. 양측 5% 유의 수준의 검정력. Sheline et al(2001)의 결과에 따르면 평균 변화의 50% 차이는 합리적입니다.