Serotonin Transporter genetisk variation och Amygdala svar på antidepressiva läkemedel vid allvarlig depression

Bakgrund

Det atypiska antipsykotiska quetiapin har visat sig ha betydande antidepressiv verkan utöver antipsykotisk verkan. Till skillnad från citalopram har en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) quetiapin ingen effekt på serotonintransportören (5-HTT) men den ökar postsynaptiska 5-HT1A-bindningspotentialer och nedreglerar 5-HT2A-receptorer konsekvent (Tarazi et al., 2002) p.g.a. dess direkta antagonistiska effekt på 5-HT2A-receptorer och agonistisk effekt på postsynaptiska 5-HT1A-receptorer. Quetiapin inducerade nedreglering av 5-HT2A-receptorer och ökad täthet av 5-HT1A-receptorer har tillskrivits dess antidepressiva effekter (Thase et al., 2006). Med hänsyn till att i motsats till SSRI beror quetiapinmedierad antidepressiv effekt inte på 5-HTT-hämning, är det möjligt att genetiska faktorer som reglerar 5-HTT-uttryck kan ha mindre inverkan på resultatet av quetiapinbehandling än på SSRI-behandling hos deprimerade patienter .

Skäl för denna studie

I detta experiment föreslog vi att studera effektiviteten av quetiapin i förhållande till citalopram hos patienter med MDD och högrisk serotonintransportörgenpolymorfism (5-HTTLPR)S/Lg-alleler. Eftersom 5-HTTLPR-S/Lg-allelen ger sårbarhet för depression i samband med emotionell stress (Caspi et al., 2003) och även förmedlar dåligt och långsammare svar på SSRI-antidepressiva medel (Serretti et al., 2007), en studie av detta naturen kommer att ha betydande behandlingsimplikationer hos deprimerade patienter med hög risk för stressinducerade återfall och behandlingsmotstånd. Med tanke på att quetiapin inte har någon affinitet för 5-HTT och kan normalisera de receptorförändringar som uppstår vid tillstånd med lågt 5-HTT-uttryck (S- och Lg-bärare och patienter med MDD), förutspår vi att jämfört med citalopram-behandling kommer behandling med quetiapin att vara mer effektivt för att minska amygdala-svar på negativa stimuli såväl som depressiva symtom hos patienter med MDD och högrisk S/Lg-alleler. Det förutspås också att på grund av dess direkta verkan på postsynaptiska 5-HT1A- och 5-HT2A-receptorer, kommer behandling med quetiapin att visa tidig effekt på amygdala-svar än citaloprambehandling, särskilt hos patienter med S-allel.

Primär hypotes: Det kommer att finnas en signifikant minskning av amygdala-svar på negativa ansiktsstimuli hos deprimerade patienter med S/Lg-allel efter kortvarig (1 vecka) och långvarig (8 veckor) quetiapinbehandling jämfört med citaloprambehandling.

Sekundära hypoteser: Minskningen av amygdala-svar vid vecka 8 av behandlingen kommer att korrelera med klinisk förbättring, och minskningen av amygdala-svar vid vecka ett av behandlingen kan förutsäga det efterföljande kliniska svaret vid vecka 8.

Studiemål

Att undersöka effekterna av korttidsbehandling (1 vecka) och långtidsbehandling (8 veckor) av quetiapin 150-300 mg och citalopram 10-20 mg på amygdala-svar på negativa emotionella stimuli hos patienter med allvarlig depression med högriskalleler (S/ Lg)

Studieplan och förfaranden

Detta är en åtta veckor lång, randomiserad, dubbelblind jämförande studie i parallellgrupp med en upprepad åtgärdsdesign där patienter med egentlig depression kommer att slumpmässigt fördelas i förhållandet 1:1 för att få behandling med antingen quetiapin 300 mg eller citalopram 20 mg under en 8-veckorsperiod. Patienterna kommer att genomgå avbildning under tre separata 60-minuterssessioner: 1) baslinje eller vecka 0, 2) en vecka efter behandlingsstart och 3) 8 veckor efter behandlingsstart eller behandlingsstart. Genotypning kommer att utföras hos alla deltagare.

64 kaukasier av båda könen med ett åldersintervall på 20-55 år som uppfyller kriterierna för DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) kriterier för allvarlig depressiv sjukdom enligt Structured Clinical Interview (First et al., 2000) för DSM-IV Axis 1-störningar kommer att rekryteras från polikliniska mentalvårdskliniker i Calgary Health Region och genom annonser i lokala tidningar. Kvalificerade patienter kommer att slumpmässigt tilldelas i förhållandet 1:1 för att få antingen quetiapin eller citalopram. Således kommer varje behandlingsarm att ha 32 försökspersoner.

Klinisk bedömning och behandling

Vid baslinjen kommer strukturerad klinisk intervju I och II att utföras för att fastställa DSM IV-diagnosen MDD och även för att utesluta andra psykiatriska störningar i Axis I. Hamiltons betygsskala för depression (HRSD) (kommer att användas för att bedöma svårighetsgraden av depressiva symtom (Hamilton 1960) och Hamiltons betygsskala för ångest (HAM-A) (Hamilton 1959) kommer att användas för att bedöma ångestsymtom. Dessutom kommer temperament och karaktärsinventering (TPI) (Cloninger et al 1994) och barndomstrauma frågeformulär (CTQ) att administreras för att bedöma och kontrollera personlighetsdragen såsom rädsla och ångest och övergrepp mot barn som är kända för att påverka amygdalas svar på amygdala. rädda stimuli

Efter baslinjebedömningen och innan behandlingen påbörjas kommer den första fMRI-sessionen att utföras. Sedan initieras quetiapin XR med 50 mg/dag de första 2 dagarna och 150 mg/dag dag 3 och titreras till 300 mg/dag dag 4, och citalopram kommer att initieras med dosen 10 mg/dag och titreras till 20 mg /dag för dag 4. Patienterna i båda behandlingsarmarna kommer att fortsätta med denna dosering tills studieprotokollet är klart 8 veckor senare. För patienter som inte kunde tolerera eller utveckla biverkningar kommer quetiapindosen att minskas till 150 mg/dag och citalopramdosen minskas till 10 mg/dag. De patienter som inte kunde tolerera quetipin 150 mg/dag och citalopram 10 mg/dag kommer att avslutas från studien. Under deras deltagande i studien kommer patienterna att genomgå en klinisk bedömning vecka ett efter titreringen av quetiapin och citalopram och en andra fMRI-session. Depressiva och ångestsymtom kommer att bedömas med HRSD och HAM-A. Därefter kommer patienterna att utvärderas varannan vecka och vecka 8 med HRSD och HAM-A. Vid vecka 8 kommer en tredje fMRI-session att genomföras. Skadliga effekter kommer att registreras. De patienter som inte kunde tolerera någon av studiemedicinerna kommer att avslutas från studien

Genotypning

Genotypning av 5-HTTLPR och funktionell enkelnukleotidpolymorfism (SNP)(A-G) rs 25531 vid promotorregionen kommer att utföras med användning av polymeraskedjereaktion (PCR) följt av dubbel restriktionsendonukleasspjälkning som rapporterats tidigare (Wendland et al., 2006). Högupplöst agarosgel kommer att användas för att bestämma fyra alleler: Sa-469 bp (oskuren), Sg-402+67 bp, La-512 bp (oskuren) och Lg-402+110 bp.

fMRI

fMRI kommer att utföras vid tre tillfällen: i) vid baslinjen, ii) 1 vecka efter optimering av behandlingen, iii) 8 veckor efter optimering En fMRI-blockdesign med presentationer av arga och rädda ansiktsuttryck interfolierade med en sensorimotorisk kontrolluppgift kommer att användas för att framkalla aktivering i amygdala. Detta paradigm för perceptuell bearbetning av ansiktsuttryck av negativa känslor har visat sig effektivt och konsekvent aktivera amygdala i tidigare studier (Hariri et al., 2002). Paradigmet består av totalt 6 körningar och under varje körning kommer 3 block av känslomässiga uppgifter interfolierade med 4 block av sensorimotorisk kontrolluppgift att presenteras. Under känslouppgiften kommer motivet att se en trio ansikten och välja ett av två ansikten som uttrycker samma känsla som målansiktet i toppen. Varje känsloblock kommer att bestå av 6 bilder, tre av varje kön, och målpåverkan (arg och rädsla). Varje ansiktsstimulus kommer att presenteras i 5 sekunder. Identiteten för alla tre ansiktena kommer alltid att vara olika. Under den sensorimotoriska kontrolluppgiften kommer försökspersonerna att se en trio av geometriska former (cirklar, vertikala och horisontella ellipser) och välja en av två former som matchar målformen. Varje kontrollblock består av 6 olika bilder, och varje bild kommer att presenteras i 5 sekunder. Noggrannhet och reaktionstid kommer att registreras under alla skanningar.

Metod för statistisk analys

Den första analysnivån kommer att vara genereringen av fMRI-kartor över hjärnaktivitet med hjälp av FMRIB Software Library (FSL), ett statistiskt programvarupaket speciellt utformat för fMRI-applikationer, som använder den allmänna linjära modellen för att beräkna kontrastparameterskattningar av förklarande variabler (i vår fall är den förklarande variabeln ansiktsuppgift vs. sensorimotorisk uppgift) för varje pixel i hjärnbilderna. Resultatet är en uppskattning av svarsstorleken i en given pixel som överstiger en specificerad statistisk tröskel (vanligtvis p = 0,01).

Den huvudsakliga variabeln av intresse kommer att vara aktivitetens storlek inom amydala. För varje patient kommer regioner av intresse (ROI) att ritas manuellt för att omfatta amygdala inom varje hemisfär med hjälp av varje patients anatomiska bilder. Aktivitetens storlek med ROI kommer att registreras. En generaliserad linjär blandad modell kommer att användas för att analysera gruppdata med behandling och tidpunkt för sessionen (baslinje, 1 vecka, 8 veckor) som faktorer i analysen. Eftersom vi förväntar oss att urvalsstorleken för patienter med La/La genotyp kommer att vara mindre i varje behandlingsgrupp, kommer den primära analysen endast att göras hos MDD-patienter med S/Lg-alleler för att bevisa vår hypotes. För att undersöka sambandet mellan förändringar i amygdalaaktivitet och respons på depressionsgrad kommer förändringen i HAM-D för varje patient under 8 veckor att regresseras på motsvarande förändring i amygdalaaktivitet. Ett liknande tillvägagångssätt kommer att användas för att korrelera 1-veckors förändring i aktivitet med 8-veckors förändring i depressions svårighetsgrad. De andra regionerna som är funktionellt eller strukturellt kopplade till amygdala såsom främre cingulatregionen (ACC), dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC), dorso-medial prefrontal cortex (DMPFC) och precuneus (PCC) kommer också att väljas ut för explorativ analys

De potentiella förvirrande faktorerna såsom ålder, kön, motgångar i barndomen och personlighetsindex för rädsla och ångest, baslinjedepression och ångestpoäng kommer att kontrolleras mellan grupperna eller kommer att samvarieras om det finns skillnader mellan grupper i dessa variabler.

Bestämning av provstorlek

Eftersom det förväntas att cirka 70 % av deltagarna kommer att uttrycka S/Lg-allelen, uppskattas aktivitetens storlek inom amygdala från en metaanalys av Munafo et al (2008). att vara 0,10 med en standardavvikelse på 0,11 Om man antar att skillnaden i medelförändring (baslinje till 8 veckor) mellan grupperna är 0,05 med en standardavvikelse på 0,07, krävs totalt 32 patienter per grupp för att upptäcka denna skillnad med 80 % effekt vid en dubbelsidig signifikansnivå på 5 %. En skillnad på 50 % i genomsnittlig förändring är rimlig baserat på resultaten av Sheline et al (2001).