A szerotonin transzporter genetikai variációja és az amygdala válaszok az antidepresszáns gyógyszerekre súlyos depresszióban

Háttér

Az atípusos antipszichotikus kvetiapin az antipszichotikus hatás mellett jelentős antidepresszáns hatással is rendelkezik. A citalopramtól eltérően a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló (SSRI) kvetiapin nincs hatással a szerotonin transzporterre (5-HTT), de növeli a posztszinaptikus 5-HT1A kötődési potenciált és következetesen leszabályozza az 5-HT2A receptorokat (Tarazi et al., 2002) közvetlen antagonista hatása az 5-HT2A receptorokra és agonista hatása a posztszinaptikus 5-HT1A receptorokra. A kvetiapin az 5-HT2A receptorok leszabályozását és az 5-HT1A receptorok megnövekedett sűrűségét antidepresszáns hatásának tulajdonította (Thase et al., 2006). Figyelembe véve, hogy az SSRI-kkel ellentétben a kvetiapin által közvetített antidepresszáns hatás nem függ az 5-HTT gátlásától, lehetséges, hogy az 5-HTT expresszióját szabályozó genetikai tényezők kevésbé befolyásolják a kvetiapin kezelés kimenetelét, mint az SSRI-kezelést depressziós betegekben. .

A tanulmány indoklása

Ebben a kísérletben azt javasoltuk, hogy tanulmányozzuk a kvetiapin hatékonyságát a citalopramhoz viszonyítva MDD-ben szenvedő és magas kockázatú szerotonin transzportergén polimorfizmusban (5-HTTLPR)S/Lg allélokban szenvedő betegeknél. Mivel az 5-HTTLPR-S/Lg allél sebezhetővé teszi a depressziót az érzelmi stressz összefüggésében (Caspi és mtsai, 2003), és az SSRI antidepresszánsokra adott gyenge és lassabb reakciót is közvetíti (Serretti et al., 2007), egy erre vonatkozó tanulmány. A természetnek jelentős hatása lesz a kezelésre azoknál a depressziós betegeknél, akiknél magas a stressz által kiváltott visszaesések kockázata és a kezelésre való rezisztencia. Tekintettel arra, hogy a kvetiapinnak nincs affinitása az 5-HTT-hez, és normalizálhatja a receptorváltozásokat, amelyek alacsony 5-HTT-expressziójú állapotokban (S- és Lg-hordozók és MDD-ben szenvedő betegek) fordulnak elő, azt jósoljuk, hogy a citalopram-kezeléshez képest a kvetiapin-kezelés több lesz. hatékonyan csökkenti a negatív ingerekre adott amygdala válaszokat, valamint a depressziós tüneteket MDD-vel és magas kockázatú S/Lg allélokkal rendelkező betegeknél. Azt is jósolják, hogy a posztszinaptikus 5-HT1A és 5-HT2A receptorokra gyakorolt ​​közvetlen hatása miatt a kvetiapin-kezelés korai hatást fog mutatni az amygdala-reakciókra, mint a citalopram-kezelés, különösen az S alléllel rendelkező betegeknél.

Elsődleges hipotézis: Az S/Lg alléllel rendelkező depressziós betegeknél a negatív arcingerekre adott amygdala válaszok szignifikáns csökkenése rövid távú (1 hét) és hosszú távú (8 hét) kvetiapin kezelés után a citalopram kezeléshez képest.

Másodlagos hipotézisek: Az amygdala válaszok csökkenése a kezelés 8. hetében korrelál a klinikai javulással, és az amygdala válaszok csökkenése a kezelés első hetében előre jelezheti a későbbi klinikai választ a 8. héten.

Tanulmányi cél

Megvizsgálni a 150-300 mg kvetiapin és 10-20 mg citalopram rövid távú (1 hét) és hosszú távú (8 hét) kezelésének hatását a negatív érzelmi ingerekre adott amygdala válaszokra nagy kockázatú allélokkal rendelkező major depresszióban szenvedő betegeknél (S/ Lg)

Tanulmányi terv és eljárások

Ez egy nyolchetes, párhuzamos csoportos, randomizált, kettős vak összehasonlító vizsgálat ismételt mérési tervvel, amelyben a major depresszióban szenvedő betegeket véletlenszerűen 1:1 arányban osztják be 300 mg kvetiapin vagy 20 mg citalopram kezelésre. 8 hetes időszakra. Az alanyok három különálló, 60 perces ülésen esnek át képalkotó vizsgálaton: 1) a kiindulási állapot vagy a 0. héten, 2) egy héttel a kezelés megkezdése után, és 3) 8 héttel az alapvonal vagy a kezelés megkezdése után. A genotipizálást minden résztvevőnél elvégzik.

64 mindkét nemű, 20-55 év közötti kaukázusi, akik megfelelnek a DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000) súlyos depressziós rendellenesség kritériumainak a Strukturált Klinikai Interjú (First et al., 2000) alapján a DSM-IV esetében Az 1. tengelyben szenvedőket a Calgary Health Region mentális egészségügyi járóbeteg-klinikáiról és a helyi újsághirdetéseken keresztül toborozzák. A jogosult betegeket véletlenszerűen osztják be 1:1 arányban, hogy kvetiapint vagy citalopramot kapjanak. Így minden kezelési karon 32 alany lesz.

Klinikai értékelés és kezelés

Kezdetben az I. és II. strukturált klinikai interjút végezzük el az MDD DSM IV diagnózisának meghatározására, valamint az I. tengelybe tartozó egyéb pszichiátriai rendellenességek kizárására. A szorongásos tünetek értékelésére a Hamilton-féle depresszió-értékelő skála (HRSD) (a depressziós tünetek súlyosságának értékelésére szolgál (Hamilton 1960) és a Hamilton-szorongás-értékelési skála (HAM-A) (Hamilton 1959) lesz használatos. Ezenkívül temperamentum- és karakterleltárt (TPI) (Cloninger et al 1994) és gyermekkori trauma kérdőívet (CTQ) adnak be, hogy felmérjék és ellenőrizzék azokat a személyiségjegyeket, mint például a félelem és a szorongás, valamint a gyermekkori bántalmazás, amelyekről ismert, hogy befolyásolják az amygdala válaszokat. félelmetes ingerek

A kiindulási állapotfelmérés után és a kezelés megkezdése előtt az első fMRI vizsgálatot végezzük. Ezután a kvetiapin XR-t napi 50 mg-mal kezdik az első 2 napon, 150 mg-mal a 3. napon, majd 300 mg-ra titrálják a 4. napon, a citalopram-kezelést pedig napi 10 mg-os adaggal kezdik, és 20 mg-ra titrálják. /napról napra 4. Mindkét kezelési kar betegei ezt az adagolást a vizsgálati protokoll 8 héttel későbbi befejezéséig folytatják. Azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják vagy nem fejlesztik a mellékhatásokat, a kvetiapin adagját 150 mg/napra, a citalopram adagját pedig 10 mg/napra csökkentik. Azokat a betegeket, akik nem tolerálták a 150 mg/nap kvetipint és a 10 mg/nap citalopramot, ki kell zárni a vizsgálatból. A vizsgálatban való részvételük során a betegek klinikai vizsgálaton esnek át a kvetiapin és citalopram titrálását követő első héten, majd a második héten. fMRI munkamenet. A depressziós és szorongásos tüneteket a HRSD és a HAM-A segítségével értékeljük. Ezután a betegeket kéthetente és a 8. héten értékelik HRSD és HAM-A alkalmazásával. A 8. héten egy harmadik fMRI vizsgálatot hajtanak végre. A káros hatások rögzítésre kerülnek. Azokat a betegeket, akik egyik vizsgálati gyógyszert sem tolerálták, ki kell zárni a vizsgálatból

Genotipizálás

Az 5-HTTLPR és a funkcionális egynukleotid polimorfizmus (SNP) (A-G) rs 25531 genotipizálása a promoterrégióban polimeráz láncreakció (PCR) segítségével, majd kettős restrikciós endonukleázos emésztéssel történik, amint arról korábban beszámoltunk (Wendland et al., 2006). Nagy felbontású agaróz gélt használunk négy allél meghatározására: Sa-469 bp (vágatlan), Sg-402+67 bp, La-512 bp (vágatlan) és Lg-402+110 bp.

fMRI

Az fMRI-t három alkalommal végzik el: i) az alapvonalon, ii) 1 héttel a kezelés optimalizálása után, iii) 8 héttel az optimalizálás után. Egy fMRI blokktervet használunk, amely dühös és félelmetes arckifejezéseket mutat be szenzomotoros vezérlési feladattal. aktiválások kiváltására az amygdalában. A negatív érzelmek arckifejezéseinek perceptuális feldolgozásának ez a paradigmája korábbi tanulmányokban kimutatták, hogy hatékonyan és következetesen aktiválja az amygdalát (Hariri et al., 2002). A paradigma összesen 6 futásból áll, és minden futás során 3 érzelmi feladatblokk kerül bemutatásra, 4 blokk szenzomotoros vezérlési feladattal. Az érzelmekkel kapcsolatos feladat során az alany egy archármast néz meg, és kiválaszt egyet a két arc közül, amely ugyanazt az érzelmet fejezi ki, mint a felül látható célarc. Minden érzelemblokk 6 képből fog állni, nemenként három képből, és célhatásból (düh és félelem). Minden arcinger 5 másodpercig jelenik meg. Mindhárom arc azonossága mindig más lesz. A szenzomotoros vezérlési feladat során az alanyok geometriai alakzatok hármasát (köröket, függőleges és vízszintes ellipsziseket) tekintik meg, és kiválasztanak egyet a két alakzat közül, amely illeszkedik a cél alakzatához. Minden vezérlőblokk 6 különböző képből áll, és mindegyik kép 5 másodpercig jelenik meg. A pontosság és a reakcióidő minden szkennelés során rögzítésre kerül.

A statisztikai elemzés módszere

Az elemzés első szintje az agyi aktivitás fMRI térképeinek generálása lesz az FMRIB Software Library (FSL) segítségével, amely egy kifejezetten fMRI alkalmazásokhoz tervezett statisztikai szoftvercsomag, amely az általános lineáris modellt használja a magyarázó változók kontrasztparaméter-becsléseinek kiszámítására esetben a magyarázó változó az arcfeladat vs. szenzomotoros feladat) az agyi képek minden egyes pixelére. Az eredmény egy adott pixelben adott válasznagyság becslése, amely meghaladja a meghatározott statisztikai küszöböt (általában p = 0,01).

A fő érdeklődésre számot tartó változó az amydalán belüli aktivitás mértéke lesz. Minden egyes páciensnél manuálisan megrajzolják az érdeklődésre számot tartó régiókat (ROI-kat), hogy az egyes betegek anatómiai képeinek segítségével lefedjék az egyes féltekén belüli amygdalát. A ROI-kkal végzett tevékenység nagysága rögzítésre kerül. Egy általánosított lineáris vegyes modellt használunk a csoportadatok elemzésére a kezeléssel és az ülés időpontjával (alapállapot, 1 hét, 8 hét), mint tényező az elemzésben. Mivel arra számítunk, hogy az La/La genotípusú betegek mintaszáma minden kezelési csoportban kisebb lesz, ezért az elsődleges elemzést csak az S/Lg allélokkal rendelkező MDD-s betegeknél végezzük hipotézisünk bizonyítására. Az amygdala aktivitás változása és a depresszió súlyosságára adott válasz közötti összefüggés vizsgálatához a HAM-D változását minden egyes betegnél 8 hét alatt visszafejtjük az amygdala aktivitás megfelelő változásával. Hasonló megközelítést alkalmaznak az aktivitás 1 hetes változásának és a depresszió súlyosságának 8 hetes változásának korrelálására. Az amygdalához funkcionálisan vagy szerkezetileg kapcsolódó többi régiót, például az elülső cingulate régiót (ACC), a dorso-lateral prefrontalis cortex (DLPFC), a dorso-mediális prefrontális kéreg (DMPFC) és a precuneus (PCC) szintén kiválasztják a feltáró elemzéshez.

A potenciális zavaró tényezők, mint például az életkor, a nem, a gyermekkori nehézségek és a félelem és szorongás személyiségindexe, a kiindulási depresszió és szorongás pontszámai a csoportok között kontrollálva lesznek, vagy kovariálva lesznek, ha ezekben a változókban csoportok közötti különbségek vannak.

A minta méretének meghatározása

Mivel várható, hogy a résztvevők körülbelül 70%-a kifejezi az S/Lg allélt, az amygdalán belüli aktivitás nagyságát Munafo és munkatársai (2008) metaanalízise alapján becsülték meg. 0,10-re 0,11-es szórással. Feltételezve, hogy a csoportok közötti átlagos változás különbsége (alapérték 8 hétig) 0,05, 0,07-es változási szórással, akkor csoportonként összesen 32 betegre van szükség ennek a különbségnek a 80%-os kimutatásához. teljesítmény kétoldali 5%-os szignifikanciaszinten. Az átlagos változás 50%-os eltérése ésszerű Sheline és munkatársai (2001) eredményei alapján.