Genetische Variation des Serotonin-Transporters und Amygdala-Reaktionen auf Antidepressiva bei Major Depression

Hintergrund

Es wurde festgestellt, dass das atypische Antipsychotikum Quetiapin zusätzlich zur antipsychotischen Wirkung eine signifikante antidepressive Wirkung hat. Im Gegensatz zu Citalopram, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), hat Quetiapin keine Wirkung auf den Serotonin-Transporter (5-HTT), erhöht jedoch die postsynaptischen 5-HT1A-Bindungspotentiale und reguliert die 5-HT2A-Rezeptoren konsequent herunter (Tarazi et al., 2002). seine direkte antagonistische Wirkung auf 5-HT2A-Rezeptoren und seine agonistische Wirkung auf postsynaptische 5-HT1A-Rezeptoren. Die durch Quetiapin induzierte Herunterregulierung von 5-HT2A-Rezeptoren und die erhöhte Dichte von 5-HT1A-Rezeptoren wurden seinen antidepressiven Wirkungen zugeschrieben (Thase et al., 2006). Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die durch Quetiapin vermittelte antidepressive Wirkung im Gegensatz zu SSRIs nicht von der 5-HTT-Hemmung abhängt, ist es möglich, dass genetische Faktoren, die die 5-HTT-Expression regulieren, bei depressiven Patienten einen geringeren Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung mit Quetiapin haben als auf die Behandlung mit SSRI .

Begründung für diese Studie

In diesem Experiment schlugen wir vor, die Wirksamkeit von Quetiapin im Vergleich zu Citalopram bei Patienten mit MDD und Hochrisiko-Serotonin-Transporter-Genpolymorphismus (5-HTTLPR)S/Lg-Allele zu untersuchen. Da das 5-HTTLPR-S/Lg-Allel Anfälligkeit für Depressionen im Zusammenhang mit emotionalem Stress verleiht (Caspi et al., 2003) und auch eine schlechte und langsamere Reaktion auf SSRI-Antidepressiva vermittelt (Serretti et al., 2007), eine Studie dazu Die Natur wird bei depressiven Patienten mit hohem Risiko für stressinduzierte Rückfälle und Behandlungsresistenz erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung haben. Angesichts der Tatsache, dass Quetiapin keine Affinität zu 5-HTT hat und die Rezeptorveränderungen normalisieren kann, die bei Erkrankungen mit niedriger 5-HTT-Expression auftreten (S- und Lg-Träger und Patienten mit MDD), gehen wir davon aus, dass die Behandlung mit Quetiapin im Vergleich zur Behandlung mit Citalopram stärker sein wird wirksam bei der Reduzierung der Amygdala-Reaktionen auf negative Reize sowie depressiver Symptome bei Patienten mit MDD und Hochrisiko-S/Lg-Allelen. Es wird auch vorhergesagt, dass die Behandlung mit Quetiapin aufgrund seiner direkten Wirkung auf die postsynaptischen 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren eine frühere Wirkung auf die Amygdala-Reaktionen zeigen wird als die Behandlung mit Citalopram, insbesondere bei Patienten mit S-Allel.

Primäre Hypothese: Es wird eine signifikante Abnahme der Amygdala-Reaktionen auf negative Gesichtsreize bei depressiven Patienten mit S/Lg-Allel nach Kurzzeit- (1 Woche) und Langzeit- (8 Wochen) Quetiapin-Behandlung im Vergleich zu Citalopram-Behandlung geben.

Sekundäre Hypothesen: Die Verringerung der Amygdala-Antworten in Woche 8 der Behandlung korreliert mit einer klinischen Verbesserung, und die Verringerung der Amygdala-Antworten in Woche eins der Behandlung kann das nachfolgende klinische Ansprechen in Woche 8 vorhersagen.

Studienziel

Es sollten die Auswirkungen einer kurzzeitigen (1 Woche) und langfristigen (8 Wochen) Behandlung mit Quetiapin 150–300 mg und Citalopram 10–20 mg auf die Reaktionen der Amygdala auf negative emotionale Stimuli bei Patienten mit schweren Depressionen mit Hochrisiko-Allelen (S/ Lg)

Studienplan und Verfahren

Dies ist eine achtwöchige, randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie mit parallelen Gruppen und einem Messwiederholungsdesign, bei der die Patienten mit schwerer Depression nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder mit Quetiapin 300 mg oder mit Citalopram 20 mg behandelt werden für einen Zeitraum von 8 Wochen. Die Probanden werden in drei separaten 60-minütigen Sitzungen einer Bildgebung unterzogen: 1) Ausgangswert oder Woche 0, 2) eine Woche nach Beginn der Behandlung und 3) 8 Wochen nach Ausgangswert oder Behandlungsbeginn. Bei allen Teilnehmern wird eine Genotypisierung durchgeführt.

64 Kaukasier beider Geschlechter mit einer Altersspanne von 20-55 Jahren, die die Kriterien der DSM-IV (American Psychiatric Association 2000)-Kriterien für eine schwere depressive Störung gemäß dem strukturierten klinischen Interview (First et al., 2000) für DSM-IV erfüllen Erkrankungen der Achse 1 werden aus den ambulanten Kliniken für psychische Gesundheit der Calgary Health Region und über lokale Zeitungsanzeigen rekrutiert. Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder Quetiapin oder Citalopram erhalten. Somit wird jeder Behandlungsarm 32 Probanden haben.

Klinische Beurteilung und Behandlung

Zu Beginn werden die strukturierten klinischen Interviews I und II durchgeführt, um die DSM IV-Diagnose von MDD zu bestimmen und auch andere psychiatrische Erkrankungen der Achse I auszuschließen. Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) (wird verwendet, um die Schwere depressiver Symptome zu beurteilen (Hamilton 1960) und Hamilton Angst-Rating-Skala (HAM-A) (Hamilton 1959) wird verwendet, um Angstsymptome zu bewerten. Zusätzlich werden ein Temperament- und Charakterinventar (TPI) (Cloninger et al. 1994) und ein Kindheitstrauma-Fragebogen (CTQ) durchgeführt, um die Persönlichkeitsmerkmale wie Angst und Angst und Kindesmisshandlung zu bewerten und zu kontrollieren, von denen bekannt ist, dass sie die Amygdala-Reaktionen beeinflussen ängstliche Reize

Nach der Ausgangsbeurteilung und vor Beginn der Behandlung wird die erste fMRT-Sitzung durchgeführt. Dann wird Quetiapin XR mit 50 mg/Tag an den ersten 2 Tagen und 150 mg/Tag an Tag 3 begonnen und bis Tag 4 auf 300 mg/Tag titriert, und Citalopram wird mit einer Dosis von 10 mg/Tag begonnen und auf 20 mg titriert /Tag für Tag 4. Die Patienten in beiden Behandlungsarmen werden diese Dosierung bis zum Abschluss des Studienprotokolls 8 Wochen später beibehalten. Bei Patienten, die Nebenwirkungen nicht vertragen oder entwickeln, wird die Quetiapin-Dosis auf 150 mg/Tag und die Citalopram-Dosis auf 10 mg/Tag reduziert. Die Patienten, die Quetipin 150 mg/Tag und Citalopram 10 mg/Tag nicht vertragen, werden aus der Studie ausgeschlossen. Während ihrer Teilnahme an der Studie werden die Patienten in der ersten Woche nach der Titration von Quetiapin und Citalopram und in der zweiten einer klinischen Bewertung unterzogen fMRT-Sitzung. Depressive und Angstsymptome werden mit HRSD und HAM-A bewertet. Dann werden die Patienten alle zwei Wochen und in Woche 8 unter Verwendung von HRSD und HAM-A bewertet. In Woche 8 wird eine dritte fMRT-Sitzung durchgeführt. Nebenwirkungen werden protokolliert. Die Patienten, die keines der Studienmedikamente vertragen, werden aus der Studie ausgeschlossen

Genotypisierung

Die Genotypisierung von 5-HTTLPR und funktionellem Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP)(A-G) rs 25531 an der Promotorregion wird unter Verwendung von Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gefolgt von doppeltem Restriktionsendonucleaseverdau durchgeführt, wie zuvor berichtet (Wendland et al., 2006). Hochauflösendes Agarosegel wird verwendet, um vier Allele zu bestimmen: Sa-469 bp (ungeschnitten), Sg-402+67 bp, La-512 bp (ungeschnitten) und Lg-402+110 bp.

fMRT

fMRT wird dreimal durchgeführt: i) zu Beginn, ii) 1 Woche nach Optimierung der Behandlung, iii) 8 Wochen nach Optimierung um Aktivierungen in der Amygdala hervorzurufen. In früheren Studien wurde gezeigt, dass dieses Paradigma der Wahrnehmungsverarbeitung von Gesichtsausdrücken negativer Emotionen die Amygdala effektiv und konsistent aktiviert (Hariri et al., 2002). Das Paradigma besteht aus insgesamt 6 Durchläufen und während jedes Durchlaufs werden 3 emotionale Aufgabenblöcke, verschachtelt mit 4 sensomotorischen Kontrollaufgaben, präsentiert. Während der Emotionsaufgabe sieht das Subjekt ein Trio von Gesichtern und wählt eines von zwei Gesichtern aus, das die gleiche Emotion wie das Zielgesicht oben ausdrückt. Jeder Emotionsblock besteht aus 6 Bildern, drei von jedem Geschlecht, und einem Zielaffekt (Wut und Angst). Jeder Gesichtsreiz wird 5 Sekunden lang dargeboten. Die Identität aller drei Gesichter wird immer unterschiedlich sein. Während der sensomotorischen Kontrollaufgabe sehen die Probanden ein Trio geometrischer Formen (Kreise, vertikale und horizontale Ellipsen) und wählen eine von zwei Formen aus, die der Zielform entspricht. Jeder Kontrollblock besteht aus 6 verschiedenen Bildern, und jedes Bild wird 5 Sekunden lang präsentiert. Genauigkeit und Reaktionszeit werden während aller Scans aufgezeichnet.

Methode der statistischen Analyse

Die erste Analyseebene wird die Generierung von fMRI-Karten der Gehirnaktivität mit der FMRIB Software Library (FSL) sein, einem statistischen Softwarepaket, das speziell für fMRI-Anwendungen entwickelt wurde und das allgemeine lineare Modell verwendet, um Kontrastparameterschätzungen von erklärenden Variablen zu berechnen (in unserem In diesem Fall ist die erklärende Variable Gesichtsaufgabe vs. sensomotorische Aufgabe) für jedes Pixel in den Gehirnbildern. Das Ergebnis ist eine Schätzung der Antwortgröße in einem gegebenen Pixel, die einen spezifizierten statistischen Schwellenwert (typischerweise p = 0,01) überschreitet.

Die Hauptvariable von Interesse wird das Ausmaß der Aktivität innerhalb der Amydala sein. Für jeden Patienten werden Regionen von Interesse (ROIs) manuell gezeichnet, um die Amygdala innerhalb jeder Hemisphäre mit Hilfe der anatomischen Bilder jedes Patienten zu umfassen. Das Ausmaß der Aktivität mit den ROIs wird aufgezeichnet. Ein verallgemeinertes lineares gemischtes Modell wird verwendet, um Gruppendaten mit Behandlung und Sitzungszeit (Basislinie, 1 Woche, 8 Wochen) als Faktoren in der Analyse zu analysieren. Da wir erwarten, dass die Stichprobengröße von Patienten mit La/La-Genotyp in jeder Behandlungsgruppe kleiner sein wird, wird die primäre Analyse nur bei MDD-Patienten mit S/Lg-Allelen durchgeführt, um unsere Hypothese zu beweisen. Um den Zusammenhang zwischen Änderungen der Amygdala-Aktivität und der Reaktion auf die Schwere der Depression zu untersuchen, wird die Änderung des HAM-D für jeden Patienten über 8 Wochen auf die entsprechende Änderung der Amygdala-Aktivität regressiert. Ein ähnlicher Ansatz wird verwendet, um eine 1-wöchige Änderung der Aktivität mit einer 8-wöchigen Änderung der Schwere der Depression zu korrelieren. Die anderen Regionen, die funktionell oder strukturell mit der Amygdala verbunden sind, wie die vordere cinguläre Region (ACC), der dorso-laterale präfrontale Kortex (DLPFC), der dorso-mediale präfrontale Kortex (DMPFC) und der Precuneus (PCC) werden ebenfalls für die explorative Analyse ausgewählt

Die potenziellen Störfaktoren wie Alter, Geschlecht, Widrigkeiten in der Kindheit und Persönlichkeitsindex von Angst und Angst, Depressions- und Angstwerte zu Beginn der Studie werden zwischen den Gruppen kontrolliert oder kovariiert, wenn es Unterschiede zwischen den Gruppen in diesen Variablen gibt.

Bestimmung der Stichprobengröße

Da erwartet wird, dass etwa 70 % der Teilnehmer das S/Lg-Allel exprimieren, wird das Ausmaß der Aktivität innerhalb der Amygdala anhand einer Metaanalyse von Munafo et al. (2008) geschätzt. 0,10 mit einer Standardabweichung von 0,11. Unter der Annahme einer Differenz der mittleren Veränderung (Ausgangswert bis 8 Wochen) zwischen den Gruppen von 0,05 mit einer Standardabweichung der Veränderung von 0,07, sind insgesamt 32 Patienten pro Gruppe erforderlich, um diese Differenz mit 80 % zu erkennen. Macht auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 %. Basierend auf den Ergebnissen von Sheline et al. (2001) ist ein Unterschied von 50 % in der mittleren Änderung angemessen.