Genetické variace transportéru serotoninu a reakce amygdaly na antidepresiva u velké deprese

Pozadí

Bylo zjištěno, že atypické antipsychotikum kvetiapin má kromě antipsychotického účinku významný antidepresivní účinek. Na rozdíl od citalopramu nemá selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) kvetiapin žádný účinek na přenašeč serotoninu (5-HTT), ale zvyšuje postsynaptické 5-HT1A vazebné potenciály a reguluje 5-HT2A receptory konzistentně (Tarazi et al., 2002). jeho přímý antagonistický účinek na 5-HT2A receptory a agonistický účinek na postsynaptické 5-HT1A receptory. Květiapinem indukovaná down-regulace 5-HT2A receptorů a zvýšená hustota 5-HT1A receptorů byla připisována jeho antidepresivním účinkům (Thase et al., 2006). Vzhledem k tomu, že na rozdíl od SSRI nezávisí antidepresivní účinek kvetiapinem na inhibici 5-HTT, je možné, že genetické faktory, které regulují expresi 5-HTT, mohou mít menší vliv na výsledek léčby kvetiapinem než léčba SSRI u pacientů s depresí. .

Odůvodnění této studie

V tomto experimentu jsme navrhli studovat účinnost kvetiapinu ve srovnání s citalopramem u pacientů s MDD a vysoce rizikovým polymorfismem genu pro serotoninový transportér (5-HTTLPR)S/Lg alelami. Protože alela 5-HTTLPR-S/Lg uděluje zranitelnost vůči depresi v kontextu emočního stresu (Caspi et al., 2003) a také zprostředkovává špatnou a pomalejší reakci na antidepresiva SSRI (Serretti et al., 2007), studie o této příroda bude mít významné léčebné důsledky u pacientů s depresí s vysokým rizikem stresem vyvolaných relapsů a rezistence na léčbu. Vzhledem k tomu, že kvetiapin nemá žádnou afinitu k 5-HTT a může normalizovat změny receptorů, ke kterým dochází u stavů s nízkou expresí 5-HTT (přenašeči S a Lg a pacienti s MDD), předpokládáme, že ve srovnání s léčbou citalopramem bude léčba kvetiapinem vyšší účinný při snižování reakcí amygdaly na negativní podněty i depresivních symptomů u pacientů s MDD a vysoce rizikovými alelami S/Lg. Rovněž se předpokládá, že vzhledem k jeho přímému působení na postsynaptické 5-HT1A a 5-HT2A receptory bude léčba kvetiapinem vykazovat časný nástup účinku na odpovědi amygdaly než léčba citalopramem, zejména u pacientů s alelou S.

Primární hypotéza: U depresivních pacientů s alelou S/Lg po krátkodobé (1 týden) a dlouhodobé (8 týdnů) léčbě kvetiapinem dojde ve srovnání s léčbou citalopramem k významnému poklesu odpovědí amygdaly na negativní obličejové stimuly.

Sekundární hypotézy: Snížení odpovědí amygdaly v 8. týdnu léčby bude korelovat s klinickým zlepšením a snížení odpovědí amygdaly v prvním týdnu léčby může předpovídat následnou klinickou odpověď v 8. týdnu.

Cíl studie

Zkoumat účinky krátkodobé (1 týden) a dlouhodobé (8 týdnů) léčby kvetiapinem 150-300 mg a citalopramem 10-20 mg na reakce amygdaly na negativní emoční podněty u pacientů s těžkou depresí s vysoce rizikovými alelami (S/ Lg)

Studijní plán a postupy

Jedná se o osmitýdenní randomizovanou dvojitě zaslepenou srovnávací studii s paralelními skupinami s opakovaným měřením, ve které budou pacienti s těžkou depresí náhodně rozděleni v poměru 1:1 k léčbě buď kvetiapinem 300 mg nebo citalopramem 20 mg. po dobu 8 týdnů. Subjekty podstoupí zobrazování během tří samostatných 60minutových sezení: 1) výchozí stav nebo týden 0, 2) jeden týden po zahájení léčby a 3) 8 týdnů po základním stavu nebo zahájení léčby. U všech účastníků bude provedena genotypizace.

64 bělochů obou pohlaví ve věkovém rozmezí 20-55 let splňujících kritéria DSM-IV (Americká psychiatrická asociace 2000) pro velkou depresivní poruchu podle Structured Clinical Interview (First et al., 2000) pro DSM-IV Poruchy osy 1 se budou získávat z ambulantních klinik duševního zdraví v oblasti Calgary Health Region a prostřednictvím inzerátů v místních novinách. Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1, aby dostávali buď kvetiapin nebo citalopram. Každá léčebná větev tedy bude mít 32 subjektů.

Klinické hodnocení a léčba

Na začátku bude proveden strukturovaný klinický rozhovor I a II za účelem stanovení diagnózy MDD podle DSM IV a také k vyloučení jiných psychiatrických poruch osy I. K hodnocení symptomů úzkosti bude použita Hamiltonova hodnotící škála pro depresi (HRSD) (bude použita k posouzení závažnosti symptomů deprese (Hamilton 1960) a Hamiltonova hodnotící škála úzkosti (HAM-A) (Hamilton 1959). Kromě toho bude proveden inventář temperamentu a charakteru (TPI) (Cloninger et al 1994) a dotazník o traumatu z dětství (CTQ) za účelem posouzení a kontroly osobnostních rysů, jako je strach a úzkost a zneužívání dětského věku, o nichž je známo, že ovlivňují reakce na amygdalu. strašné podněty

Po základním hodnocení a před zahájením léčby bude provedeno první sezení fMRI. Poté bude zahájena léčba kvetiapinem XR dávkou 50 mg/den první 2 dny a 150 mg/den 3. den a titrována na 300 mg/den 4. den a citalopram bude zahájen dávkou 10 mg/den a titrován na 20 mg /den za dnem 4. Pacienti v obou léčebných ramenech budou pokračovat v této dávce až do dokončení protokolu studie o 8 týdnů později. U pacientů, kteří netolerovali nebo se u nich rozvinuly nežádoucí účinky, bude dávka kvetiapinu snížena na 150 mg/den a dávka citalopramu bude snížena na 10 mg/den. Pacienti, kteří netolerovali quetiapin 150 mg/den a citalopram 10 mg/den, budou ze studie vyřazeni. Během své účasti ve studii budou pacienti podstupovat klinické hodnocení v týdnu jeden po titraci quetiapinu a citalopramu a druhý fMRI relace. Depresivní a úzkostné symptomy budou hodnoceny pomocí HRSD a HAM-A. Poté budou pacienti hodnoceni každé dva týdny a v týdnu 8 pomocí HRSD a HAM-A. V 8. týdnu bude provedeno třetí sezení fMRI. Nežádoucí účinky budou zaznamenány. Pacienti, kteří nemohli tolerovat žádnou ze studovaných medikací, budou ze studie vyřazeni

Genotypizace

Genotypizace 5-HTTLPR a funkčního jednonukleotidového polymorfismu (SNP)(A-G) rs 25531 v oblasti promotoru bude provedena pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) následované dvojitým štěpením restrikční endonukleázou, jak bylo popsáno dříve (Wendland et al., 2006). Agarózový gel s vysokým rozlišením bude použit ke stanovení čtyř alel: Sa-469 bp (nestřižené), Sg-402+67 bp, La-512 bp (nestřižené) a Lg-402+110 bp.

fMRI

fMRI bude provedeno při třech příležitostech: i) na začátku, ii) 1 týden po optimalizaci léčby, iii) 8 týdnů po optimalizaci Bude použit design bloku fMRI s prezentacemi rozzlobených a ustrašených výrazů obličeje prokládaných senzomotorickým kontrolním úkolem k vyvolání aktivace v amygdale. V předchozích studiích bylo prokázáno, že toto paradigma percepčního zpracování výrazů obličeje negativních emocí účinně a konzistentně aktivuje amygdalu (Hariri et al., 2002). Paradigma se skládá z celkem 6 běhů a během každého běhu budou prezentovány 3 bloky emočního úkolu proložené 4 bloky senzomotorického řízení. Během úkolu s emocemi si subjekt prohlédne trojici tváří a vybere jednu ze dvou tváří, která vyjadřuje stejnou emoci jako cílová tvář nahoře. Každý blok emocí se bude skládat ze 6 obrázků, po třech od každého pohlaví a cílového afektu (vztek a strach). Každý obličejový stimul bude prezentován po dobu 5 sekund. Identita všech tří tváří bude vždy jiná. Během senzomotorického řízení si subjekty prohlédnou trojici geometrických tvarů (kruhy, vertikální a horizontální elipsy) a vyberou jeden ze dvou tvarů, který odpovídá cílovému tvaru. Každý kontrolní blok se skládá ze 6 různých obrázků a každý obrázek se zobrazí po dobu 5 sekund. Přesnost a reakční doba budou zaznamenávány během všech skenů.

Metoda statistické analýzy

První úrovní analýzy bude generování fMRI map mozkové aktivity pomocí FMRIB Software Library (FSL), statistického softwarového balíku speciálně navrženého pro fMRI aplikace, který používá obecný lineární model k výpočtu odhadů kontrastních parametrů vysvětlujících proměnných (v našem V případě, že vysvětlující proměnná je úkol obličeje vs. senzomotorický úkol) pro každý pixel v obrazech mozku. Výsledkem je odhad velikosti odezvy v daném pixelu, který překračuje stanovený statistický práh (obvykle p = 0,01).

Hlavní proměnnou zájmu bude velikost aktivity uvnitř amydaly. Pro každého pacienta budou oblasti zájmu (ROI) nakresleny ručně tak, aby zahrnovaly amygdalu v každé hemisféře pomocí anatomických snímků každého pacienta. Bude zaznamenána velikost aktivity s ROI. Zobecněný lineární smíšený model bude použit k analýze skupinových dat s léčbou a dobou sezení (výchozí stav, 1 týden, 8 týdnů) jako faktory do analýzy. Protože očekáváme, že velikost vzorku pacientů s genotypem La/La bude v každé léčebné skupině menší, primární analýza bude provedena pouze u pacientů s MDD s alelami S/Lg, abychom potvrdili naši hypotézu. Aby se prozkoumala souvislost mezi změnami v aktivitě amygdaly a odpovědí na závažnost deprese, změna HAM-D u každého pacienta během 8 týdnů bude regresována podle odpovídající změny aktivity amygdaly. Podobný přístup bude použit ke korelaci 1týdenní změny aktivity s 8týdenní změnou závažnosti deprese. Ostatní oblasti, které jsou funkčně nebo strukturně spojené s amygdalou, jako je přední cingulární oblast (ACC), dorzo-laterální prefrontální kortex (DLPFC), dorzo-mediální prefrontální kortex (DMPFC) a precuneus (PCC) budou také vybrány pro průzkumnou analýzu.

Potenciální matoucí faktory, jako je věk, pohlaví, dětská nepřízeň a osobnostní index strachu a úzkosti, výchozí skóre deprese a úzkosti, budou mezi skupinami kontrolovány nebo budou měněny, pokud existují meziskupinové rozdíly v těchto proměnných.

Stanovení velikosti vzorku

Protože se očekává, že přibližně 70 % účastníků bude exprimovat alelu S/Lg, velikost aktivity v amygdale je odhadnuta z metaanalýzy Munafo et al (2008). být 0,10 se směrodatnou odchylkou 0,11 Za předpokladu, že rozdíl v průměrné změně (výchozí stav do 8 týdnů) mezi skupinami je 0,05 se směrodatnou odchylkou změny 0,07, je zapotřebí celkem 32 pacientů na skupinu k detekci tohoto rozdílu s 80 % moc na oboustranné 5% hladině významnosti. 50% rozdíl v průměrné změně je rozumný na základě výsledků Sheline et al (2001).