Variación genética del transportador de serotonina y respuestas de la amígdala a los medicamentos antidepresivos en la depresión mayor

Antecedentes

Se ha encontrado que el antipsicótico atípico quetiapina tiene una acción antidepresiva significativa además de la acción antipsicótica. A diferencia del citalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), la quetiapina no tiene efecto sobre el transportador de serotonina (5-HTT), pero aumenta los potenciales de unión postsináptica de 5-HT1A y regula a la baja los receptores 5-HT2A de manera consistente (Tarazi et al., 2002) debido a su efecto antagónico directo sobre los receptores 5-HT2A y efecto agonista sobre los receptores postsinápticos 5-HT1A. La regulación a la baja inducida por quetiapina de los receptores 5-HT2A y el aumento de la densidad de los receptores 5-HT1A se han atribuido a sus efectos antidepresivos (Thase et al., 2006). Teniendo en cuenta que, a diferencia de los ISRS, el efecto antidepresivo mediado por quetiapina no depende de la inhibición de 5-HTT, es posible que los factores genéticos que regulan la expresión de 5-HTT puedan tener menos influencia en el resultado del tratamiento con quetiapina que en el tratamiento con ISRS en pacientes deprimidos. .

Justificación de este estudio

En este experimento, propusimos estudiar la eficacia de la quetiapina en relación con el citalopram en pacientes con MDD y polimorfismo del gen del transportador de serotonina (5-HTTLPR) alelos S/Lg de alto riesgo. Dado que el alelo 5-HTTLPR-S/Lg confiere vulnerabilidad a la depresión en el contexto del estrés emocional (Caspi et al., 2003) y también media una respuesta pobre y más lenta a los antidepresivos ISRS (Serretti et al., 2007), un estudio de este naturaleza tendrá implicaciones significativas en el tratamiento de pacientes deprimidos con alto riesgo de recaídas inducidas por el estrés y resistencia al tratamiento. Dado que la quetiapina no tiene afinidad por el 5-HTT y puede normalizar los cambios del receptor que ocurren en condiciones con baja expresión de 5-HTT (portadores de S y Lg y pacientes con TDM), predecimos que, en comparación con el tratamiento con citalopram, el tratamiento con quetiapina será más eficaz para reducir las respuestas de la amígdala a los estímulos negativos, así como los síntomas depresivos en pacientes con MDD y alelos S/Lg de alto riesgo. También se predice que debido a su acción directa sobre los receptores postsinápticos 5-HT1A y 5-HT2A, el tratamiento con quetiapina mostrará un inicio de acción más temprano sobre las respuestas de la amígdala que el tratamiento con citalopram, especialmente en pacientes con alelo S.

Hipótesis principal: Habrá una disminución significativa en las respuestas de la amígdala a los estímulos faciales negativos en pacientes deprimidos con alelo S/Lg después del tratamiento con quetiapina a corto plazo (1 semana) y largo plazo (8 semanas) en comparación con el tratamiento con citalopram.

Hipótesis secundarias: La reducción de las respuestas de la amígdala en la semana 8 de tratamiento se correlacionará con la mejoría clínica, y la reducción de las respuestas de la amígdala en la semana uno del tratamiento puede predecir la respuesta clínica posterior en la semana 8.

Objetivo del estudio

Examinar los efectos del tratamiento a corto plazo (1 semana) y a largo plazo (8 semanas) con 150-300 mg de quetiapina y 10-20 mg de citalopram sobre las respuestas de la amígdala a los estímulos emocionales negativos en pacientes con depresión mayor con alelos de alto riesgo (S/ LG)

Plan de estudio y procedimientos

Se trata de un ensayo comparativo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de ocho semanas de duración, con un diseño de medidas repetidas en el que los pacientes con depresión mayor se asignarán aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir tratamiento con quetiapina de 300 mg o citalopram de 20 mg. por un período de 8 semanas. Los sujetos se someterán a imágenes durante tres sesiones separadas de 60 minutos: 1) línea base o semana 0, 2) una semana después del inicio del tratamiento y 3) 8 semanas después de la línea base o el inicio del tratamiento. Se realizará el genotipado en todos los participantes.

64 Caucásicos de ambos sexos con un rango de edad de 20 a 55 años que cumplen los criterios del DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) para el trastorno depresivo mayor según la Entrevista clínica estructurada (First et al., 2000) para el DSM-IV Los trastornos del eje 1 se seleccionarán en las clínicas de salud mental para pacientes ambulatorios de Calgary Health Region y a través de anuncios en los periódicos locales. Los pacientes elegibles serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir quetiapina o citalopram. Por lo tanto, cada brazo de tratamiento tendrá 32 sujetos.

Evaluación clínica y tratamiento

Al inicio del estudio, se realizarán las entrevistas clínicas estructuradas I y II para determinar el diagnóstico de MDD según el DSM IV y también para excluir otros trastornos psiquiátricos del Eje I. La escala de calificación de Hamilton para la depresión (HRSD) (se utilizará para evaluar la gravedad de los síntomas depresivos (Hamilton 1960) y la escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A) (Hamilton 1959) se utilizará para calificar los síntomas de ansiedad. Además, se administrará el inventario de temperamento y carácter (TPI) (Cloninger et al 1994) y el cuestionario de trauma infantil (CTQ) para evaluar y controlar los rasgos de personalidad como el miedo y la ansiedad y el abuso infantil que se sabe que afectan las respuestas de la amígdala a estímulos temerosos

Después de la evaluación inicial y antes del inicio del tratamiento, se realizará la primera sesión de fMRI. Luego se iniciará quetiapina XR a 50 mg/día los 2 primeros días y 150 mg/día el día 3 y se titulará a 300 mg/día el día 4, y citalopram se iniciará a la dosis de 10 mg/día y se titulará a 20 mg /día a día 4. Los pacientes en ambos brazos de tratamiento continuarán con esta dosis hasta completar el protocolo del estudio 8 semanas después. Para los pacientes que no pudieran tolerar o desarrollaran efectos adversos, la dosis de quetiapina se reducirá a 150 mg/día y la dosis de citalopram se reducirá a 10 mg/día. Los pacientes que no pudieron tolerar quetipina 150 mg/día y citalopram 10 mg/día serán dados de baja del estudio. Durante su participación en el estudio, los pacientes se someterán a una evaluación clínica en la primera semana después de la titulación de quetiapina y citalopram y una segunda sesión de resonancia magnética funcional. Los síntomas depresivos y de ansiedad se clasificarán mediante HRSD y HAM-A. Luego, los pacientes serán evaluados cada dos semanas y en la semana 8 utilizando HRSD y HAM-A. En la semana 8, se realizará una tercera sesión de fMRI. Se registrarán los efectos adversos. Los pacientes que no pudieron tolerar ninguno de los medicamentos del estudio serán dados de baja del estudio.

genotipado

El genotipado de 5-HTTLPR y el polimorfismo funcional de un solo nucleótido (SNP)(A-G) rs 25531 en la región promotora se realizará mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) seguida de digestión con endonucleasa de restricción doble como se informó anteriormente (Wendland et al., 2006). Se utilizará gel de agarosa de alta resolución para determinar cuatro alelos: Sa-469 pb (sin cortar), Sg-402+67 pb, La-512 pb (sin cortar) y Lg-402+110 pb.

IRMf

La resonancia magnética funcional se realizará en tres ocasiones: i) al inicio, ii) 1 semana después de optimizar el tratamiento, iii) 8 semanas después de la optimización. Se utilizará un diseño de bloque de resonancia magnética funcional con presentaciones de expresiones faciales de enojo y miedo intercaladas con una tarea de control sensoriomotor. para provocar activaciones en la amígdala. Este paradigma de procesamiento perceptivo de las expresiones faciales de las emociones negativas ha demostrado que activa la amígdala de manera efectiva y constante en estudios previos (Hariri et al., 2002). El paradigma consta de un total de 6 carreras y durante cada carrera se presentarán 3 bloques de tarea emocional intercalados con 4 bloques de tarea de control sensoriomotor. Durante la tarea de emoción, el sujeto verá un trío de rostros y seleccionará uno de los dos rostros que exprese la misma emoción que el rostro objetivo en la parte superior. Cada bloque de emociones constará de 6 imágenes, tres de cada género y afecto objetivo (ira y miedo). Cada estímulo facial se presentará durante 5 segundos. La identidad de las tres caras será siempre diferente. Durante la tarea de control sensoriomotor, los sujetos verán un trío de formas geométricas (círculos, elipses verticales y horizontales) y seleccionarán una de dos formas que coincida con la forma objetivo. Cada bloque de control consta de 6 imágenes diferentes, y cada imagen se presentará durante 5 segundos. La precisión y el tiempo de reacción se registrarán durante todos los escaneos.

Método de análisis estadístico

El primer nivel de análisis será la generación de mapas de resonancia magnética funcional de la actividad cerebral utilizando FMRIB Software Library (FSL), un paquete de software estadístico diseñado específicamente para aplicaciones de resonancia magnética funcional, que utiliza el modelo lineal general para calcular estimaciones de parámetros de contraste de variables explicativas (en nuestro caso, la variable explicativa es la tarea facial frente a la tarea sensoriomotora) para cada píxel en las imágenes cerebrales. El resultado es una estimación de la magnitud de la respuesta en un píxel determinado que supera un umbral estadístico específico (normalmente, p = 0,01).

La principal variable de interés será la magnitud de la actividad dentro de la amídala. Para cada paciente, las regiones de interés (ROI) se dibujarán manualmente para abarcar la amígdala dentro de cada hemisferio con la ayuda de las imágenes anatómicas de cada paciente. Se registrará la magnitud de la actividad con los ROI. Se utilizará un modelo mixto lineal generalizado para analizar los datos del grupo con el tratamiento y el tiempo de la sesión (línea de base, 1 semana, 8 semanas) como factores en el análisis. Como esperamos que el tamaño de la muestra de pacientes con genotipo La/La sea más pequeño en cada grupo de tratamiento, el análisis primario se realizará solo en pacientes con TDM con alelos S/Lg para probar nuestra hipótesis. Para examinar la asociación entre los cambios en la actividad de la amígdala y la respuesta en la gravedad de la depresión, se hará una regresión del cambio en HAM-D para cada paciente durante 8 semanas sobre el cambio correspondiente en la actividad de la amígdala. Se utilizará un enfoque similar para correlacionar el cambio de 1 semana en la actividad con el cambio de 8 semanas en la gravedad de la depresión. Las otras regiones que están funcional o estructuralmente conectadas con la amígdala, como la región cingulada anterior (ACC), la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), la corteza prefrontal dorsomedial (DMPFC) y el precúneo (PCC), también se seleccionarán para un análisis exploratorio.

Los posibles factores de confusión como la edad, el sexo, la adversidad infantil y el índice de personalidad de miedo y ansiedad, las puntuaciones de depresión y ansiedad iniciales se controlarán entre los grupos o se covariarán si hay diferencias intergrupales en estas variables.

Determinación del tamaño de la muestra

Como se espera que aproximadamente el 70 % de los participantes expresen el alelo S/Lg, la magnitud de la actividad dentro de la amígdala se estima a partir de un metanálisis realizado por Munafo et al (2008). 0,10 con una desviación estándar de 0,11 Suponiendo que la diferencia en el cambio medio (desde el inicio hasta las 8 semanas) entre los grupos sea 0,05 con una desviación estándar del cambio de 0,07, se requiere un total de 32 pacientes por grupo para detectar esta diferencia con un 80 % potencia a un nivel de significancia bilateral del 5%. Una diferencia del 50 % en el cambio medio es razonable según los resultados de Sheline et al (2001).