Zmienność genetyczna transportera serotoniny i reakcje ciała migdałowatego na leki przeciwdepresyjne w dużej depresji

Tło

Stwierdzono, że atypowa kwetiapina przeciwpsychotyczna ma oprócz działania przeciwpsychotycznego znaczące działanie przeciwdepresyjne. W przeciwieństwie do citalopramu, selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), kwetiapina nie ma wpływu na transporter serotoniny (5-HTT), ale zwiększa postsynaptyczne potencjały wiązania 5-HT1A i konsekwentnie obniża poziom receptorów 5-HT2A (Tarazi i in., 2002) z powodu jego bezpośredni antagonistyczny wpływ na receptory 5-HT2A i agonistyczny wpływ na postsynaptyczne receptory 5-HT1A. Wywołana przez kwetiapinę regulacja w dół receptorów 5-HT2A i zwiększona gęstość receptorów 5-HT1A została przypisana jej działaniu przeciwdepresyjnemu (Thase i in., 2006). Biorąc pod uwagę, że w przeciwieństwie do SSRI działanie przeciwdepresyjne za pośrednictwem kwetiapiny nie zależy od hamowania 5-HTT, możliwe jest, że czynniki genetyczne regulujące ekspresję 5-HTT mogą mieć mniejszy wpływ na wynik leczenia kwetiapiną niż na SSRI u pacjentów z depresją .

Uzasadnienie tego badania

W tym eksperymencie zaproponowaliśmy zbadanie skuteczności kwetiapiny w porównaniu z citalopramem u pacjentów z MDD i polimorfizmem genu transportera serotoniny wysokiego ryzyka (5-HTTLPR)S/Lg. Ponieważ allel 5-HTTLPR-S/Lg nadaje podatność na depresję w kontekście stresu emocjonalnego (Caspi i in., 2003), a także pośredniczy w słabej i wolniejszej odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne SSRI (Serretti i in., 2007), badanie tego natura będzie miała znaczące implikacje terapeutyczne u pacjentów z depresją, u których występuje wysokie ryzyko nawrotów wywołanych stresem i oporności na leczenie. Biorąc pod uwagę, że kwetiapina nie ma powinowactwa do 5-HTT i może normalizować zmiany receptorowe występujące w stanach z niską ekspresją 5-HTT (nosiciele S i Lg oraz pacjenci z MDD), przewidujemy, że w porównaniu z leczeniem citalopramem leczenie kwetiapiną będzie bardziej skuteczny w zmniejszaniu odpowiedzi ciała migdałowatego na negatywne bodźce, jak również objawy depresyjne u pacjentów z MDD i allelami S/Lg wysokiego ryzyka. Przewiduje się również, że ze względu na bezpośrednie działanie na postsynaptyczne receptory 5-HT1A i 5-HT2A leczenie kwetiapiną będzie wykazywać wczesny początek działania na reakcje ciała migdałowatego niż leczenie citalopramem, zwłaszcza u pacjentów z allelem S.

Hipoteza pierwotna: U pacjentów z depresją z allelem S/Lg po krótkotrwałym (1 tydzień) i długotrwałym (8 tygodni) leczeniu kwetiapiną wystąpi znaczny spadek reakcji ciała migdałowatego na negatywne bodźce twarzy w porównaniu z leczeniem citalopramem.

Hipotezy wtórne: Zmniejszenie odpowiedzi ciała migdałowatego w 8. tygodniu leczenia będzie skorelowane z poprawą kliniczną, a zmniejszenie odpowiedzi ciała migdałowatego w pierwszym tygodniu leczenia może przewidywać późniejszą odpowiedź kliniczną w 8. tygodniu.

Cel badania

Zbadanie wpływu krótkotrwałego (1 tydzień) i długotrwałego (8 tygodni) leczenia kwetiapiną 150-300 mg i citalopramem 10-20 mg na reakcje ciała migdałowatego na negatywne bodźce emocjonalne u pacjentów z dużą depresją z allelami wysokiego ryzyka (S/ lg)

Plan studiów i procedury

Jest to ośmiotygodniowa, randomizowana, podwójnie ślepa próba porównawcza w równoległych grupach z powtarzalnym schematem pomiaru, w której pacjenci z dużą depresją zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia 300 mg kwetiapiny lub 20 mg citalopramu na okres 8 tygodni. Pacjenci zostaną poddani obrazowaniu podczas trzech oddzielnych 60-minutowych sesji: 1) linia podstawowa lub tydzień 0, 2) tydzień po rozpoczęciu leczenia i 3) 8 tygodni po linii podstawowej lub rozpoczęciu leczenia. Genotypowanie zostanie przeprowadzone u wszystkich uczestników.

64 osób rasy kaukaskiej obojga płci w wieku 20-55 lat, spełniających kryteria DSM-IV (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne 2000) kryteriów dużego zaburzenia depresyjnego zgodnie z ustrukturyzowanym wywiadem klinicznym (First i in., 2000) dla DSM-IV Zaburzenia osi 1 będą rekrutowane z ambulatoryjnych klinik zdrowia psychicznego Calgary Health Region oraz poprzez ogłoszenia w lokalnych gazetach. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej kwetiapinę lub citalopram. Tak więc każde ramię leczenia będzie miało 32 osobników.

Ocena kliniczna i leczenie

Na początku zostanie przeprowadzony ustrukturyzowany wywiad kliniczny I i II w celu ustalenia diagnozy DSM IV MDD, a także w celu wykluczenia innych zaburzeń psychicznych osi I. Skala oceny depresji Hamiltona (HRSD) (zostanie wykorzystana do oceny nasilenia objawów depresyjnych (Hamilton 1960), a skala oceny lęku Hamiltona (HAM-A) (Hamilton 1959) zostanie wykorzystana do oceny objawów lękowych. Dodatkowo zostanie zastosowany inwentarz temperamentu i charakteru (TPI) (Cloninger i wsp. 1994) oraz kwestionariusz traumy z dzieciństwa (CTQ) w celu oceny i kontroli cech osobowości, takich jak strach i niepokój oraz nadużycia w dzieciństwie, o których wiadomo, że wpływają na reakcje ciała migdałowatego na przerażające bodźce

Po ocenie wyjściowej i przed rozpoczęciem leczenia zostanie przeprowadzona pierwsza sesja fMRI. Następnie rozpocznie się podawanie kwetiapiny XR w dawce 50 mg/dobę przez pierwsze 2 dni i 150 mg/dobę w dniu 3 i stopniowo zwiększa się do 300 mg/dobę w dniu 4, a citalopram rozpocznie się w dawce 10 mg/dobę i miareczkowany do 20 mg / dzień po dniu 4. Pacjenci w obu ramionach leczenia będą kontynuować to dawkowanie aż do zakończenia protokołu badania 8 tygodni później. U pacjentów, którzy nie tolerują lub nie wystąpią działania niepożądane, dawka kwetiapiny zostanie zmniejszona do 150 mg/dobę, a dawka citalopramu do 10 mg/dobę. Pacjenci, którzy nie tolerują kwetiapiny 150 mg/dobę i citalopramu 10 mg/dobę zostaną wyeliminowani z badania. Podczas udziału w badaniu pacjenci zostaną poddani ocenie klinicznej w pierwszym tygodniu po dostosowaniu dawki kwetiapiny i citalopramu oraz drugiej sesja fMRI. Objawy depresyjne i lękowe zostaną ocenione za pomocą HRSD i HAM-A. Następnie pacjenci będą oceniani co dwa tygodnie iw tygodniu 8 za pomocą HRSD i HAM-A. W 8. tygodniu zostanie przeprowadzona trzecia sesja fMRI. Działania niepożądane zostaną zarejestrowane. Pacjenci, którzy nie tolerowali żadnego z badanych leków, zostaną wykluczeni z badania

Genotypowanie

Genotypowanie 5-HTTLPR i funkcjonalnego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP)(A-G) rs 25531 w regionie promotora zostanie przeprowadzone przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), a następnie trawienia endonukleazą z podwójnymi restrykcjami, jak opisano wcześniej (Wendland i in., 2006). Żel agarozowy o wysokiej rozdzielczości zostanie użyty do określenia czterech alleli: Sa-469 pz (nieoszlifowany), Sg-402+67 pz, La-512 pz (nieoszlifowany) oraz Lg-402+110 pz.

fMRI

fMRI zostanie przeprowadzony trzykrotnie: i) w punkcie wyjściowym, ii) 1 tydzień po optymalizacji leczenia, iii) 8 tygodni po optymalizacji. Wykorzystany zostanie projekt bloku fMRI z prezentacją gniewnych i przestraszonych wyrazów twarzy przeplatanych zadaniem kontroli czuciowo-ruchowej do wywołania aktywacji w ciele migdałowatym. Wykazano, że ten paradygmat percepcyjnego przetwarzania mimiki negatywnych emocji skutecznie i konsekwentnie aktywuje ciało migdałowate (Hariri i in., 2002). Paradygmat składa się łącznie z 6 biegów i podczas każdego biegu zostaną zaprezentowane 3 bloki zadań emocjonalnych przeplatane 4 blokami zadań sterowania sensomotorycznego. Podczas zadania emocji badany zobaczy trzy twarze i wybierze jedną z dwóch twarzy, która wyraża te same emocje, co twarz docelowa na górze. Każdy blok emocji będzie składał się z 6 obrazów, po trzy z każdej płci, oraz docelowego afektu (gniew i strach). Każdy bodziec twarzy będzie prezentowany przez 5 sekund. Tożsamość wszystkich trzech twarzy będzie zawsze inna. Podczas zadania kontroli sensomotorycznej badani zobaczą trzy kształty geometryczne (okręgi, pionowe i poziome elipsy) i wybiorą jeden z dwóch kształtów, który pasuje do kształtu docelowego. Każdy blok kontrolny składa się z 6 różnych obrazów, a każdy obraz będzie prezentowany przez 5 sekund. Dokładność i czas reakcji będą rejestrowane podczas wszystkich skanów.

Metoda analizy statystycznej

Pierwszym poziomem analizy będzie generowanie map fMRI aktywności mózgu przy użyciu FMRIB Software Library (FSL), pakietu oprogramowania statystycznego zaprojektowanego specjalnie do zastosowań fMRI, który wykorzystuje ogólny model liniowy do obliczania szacunków parametrów kontrastu zmiennych objaśniających (w naszym przypadku zmienną objaśniającą jest zadanie twarzy vs. zadanie sensomotoryczne) dla każdego piksela w obrazach mózgu. Wynikiem jest oszacowanie wielkości odpowiedzi w danym pikselu, która przekracza określony próg statystyczny (zwykle p = 0,01).

Główną zmienną będącą przedmiotem zainteresowania będzie wielkość aktywności w ciele migdałowatym. Dla każdego pacjenta obszary zainteresowania (ROI) zostaną narysowane ręcznie, aby objąć ciało migdałowate w każdej półkuli za pomocą obrazów anatomicznych każdego pacjenta. Wielkość aktywności z ROI zostanie zarejestrowana. Uogólniony liniowy model mieszany zostanie użyty do analizy danych grupowych z leczeniem i czasem sesji (linia bazowa, 1 tydzień, 8 tygodni) jako czynnikami w analizie. Ponieważ spodziewamy się, że wielkość próbki pacjentów z genotypem La / La będzie mniejsza w każdej grupie leczenia, pierwotna analiza zostanie przeprowadzona tylko u pacjentów z MDD z allelami S / Lg, aby udowodnić naszą hipotezę. Aby zbadać związek między zmianami w aktywności ciała migdałowatego a odpowiedzią na nasilenie depresji, zmiana HAM-D dla każdego pacjenta w ciągu 8 tygodni zostanie cofnięta w stosunku do odpowiedniej zmiany w aktywności ciała migdałowatego. Podobne podejście zostanie zastosowane do skorelowania 1-tygodniowej zmiany aktywności z 8-tygodniową zmianą nasilenia depresji. Inne regiony, które są funkcjonalnie lub strukturalnie połączone z ciałem migdałowatym, takie jak przedni zakręt obręczy (ACC), grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC), grzbietowo-przyśrodkowa kora przedczołowa (DMPFC) i przedklinek (PCC) również zostaną wybrane do analizy eksploracyjnej

Potencjalne czynniki zakłócające, takie jak wiek, płeć, przeciwności losu w dzieciństwie i wskaźnik osobowości dotyczący lęku i niepokoju, wyjściowa depresja i wyniki lęku, będą kontrolowane między grupami lub będą współzmienne, jeśli występują różnice międzygrupowe w tych zmiennych.

Określenie wielkości próby

Ponieważ oczekuje się, że około 70% uczestników będzie wyrażać allel S/Lg, wielkość aktywności w ciele migdałowatym oszacowano na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Munafo i wsp. (2008). 0,10 przy odchyleniu standardowym 0,11 Zakładając, że różnica w średniej zmianie (początkowa do 8 tygodni) między grupami wynosi 0,05 przy odchyleniu standardowym zmiany 0,07, potrzeba łącznie 32 pacjentów na grupę, aby wykryć tę różnicę przy 80% moc na dwustronnym 5% poziomie istotności. 50% różnica w średniej zmianie jest uzasadniona w oparciu o wyniki Sheline i in. (2001).