Serotonin Transporter genetisk variation og Amygdala-responser på antidepressiv medicin ved svær depression

Baggrund

Det atypiske antipsykotiske middel quetiapin har vist sig at have en signifikant antidepressiv virkning ud over antipsykotisk virkning. I modsætning til citalopram har en selektiv serotoningenoptagelseshæmmer (SSRI) quetiapin ingen effekt på serotonintransporter (5-HTT), men den øger postsynaptiske 5-HT1A bindingspotentialer og nedregulerer 5-HT2A receptorer konsekvent (Tarazi et al., 2002) pga. dets direkte antagonistiske virkning på 5-HT2A-receptorer og agonistiske virkning på postsynaptiske 5-HT1A-receptorer. Quetiapin-inducerede nedregulering af 5-HT2A-receptorer og øget tæthed af 5-HT1A-receptorer er blevet tilskrevet dets antidepressive virkninger (Thase et al., 2006). I betragtning af, at i modsætning til SSRI'er afhænger quetiapin-medieret antidepressiv effekt ikke af 5-HTT-hæmning, er det muligt, at genetiske faktorer, der regulerer 5-HTT-ekspression, kan have mindre indflydelse på resultatet af quetiapinbehandling end på SSRI-behandling hos deprimerede patienter .

Begrundelse for denne undersøgelse

I dette eksperiment foreslog vi at studere effektiviteten af ​​quetiapin i forhold til citalopram hos patienter med MDD og højrisiko serotonin transporter gen polymorfi (5-HTTLPR)S/Lg alleler. Da 5-HTTLPR-S/Lg-allelen giver sårbarhed over for depression i forbindelse med følelsesmæssig stress (Caspi et al., 2003) og også medierer dårlig og langsommere respons på SSRI-antidepressiva (Serretti et al., 2007), en undersøgelse af dette naturen vil have betydelige behandlingsimplikationer hos deprimerede patienter med høj risiko for stressinducerede tilbagefald og behandlingsresistens. Da quetiapin ikke har nogen affinitet til 5-HTT og kan normalisere de receptorændringer, der opstår under tilstande med lavt 5-HTT-ekspression (S- og Lg-bærere og patienter med MDD), forudsiger vi, at sammenlignet med citalopram-behandling vil quetiapinbehandling være mere effektiv til at reducere amygdala-responser på negative stimuli samt depressive symptomer hos patienter med MDD og højrisiko S/Lg-alleler. Det forudsiges også, at på grund af dets direkte virkning på postsynaptiske 5-HT1A- og 5-HT2A-receptorer, vil quetiapin-behandling vise tidligt indtræden af ​​virkning på amygdala-responser end citalopram-behandling, især hos patienter med S-allel.

Primær hypotese: Der vil være et signifikant fald i amygdala-respons på negative ansigtsstimuli hos deprimerede patienter med S/Lg-allel efter kortvarig (1 uge) og langvarig (8 uger) quetiapinbehandling sammenlignet med citaloprambehandling.

Sekundære hypoteser: Reduktionen i amygdala-respons i uge 8 af behandlingen vil korrelere med klinisk forbedring, og reduktionen i amygdala-respons i uge 1 af behandlingen kan forudsige det efterfølgende kliniske respons i uge 8.

Studiemål

At undersøge virkningerne af kortvarig (1 uge) og langvarig (8 uger) behandling af quetiapin 150-300 mg og citalopram 10-20 mg på amygdala-reaktioner på negative følelsesmæssige stimuli hos patienter med svær depression med højrisiko-alleler (S/ Lg)

Studieplan og procedurer

Dette er et otte ugers, parallelgruppe, randomiseret, dobbeltblindt sammenlignende forsøg med et gentaget måldesign, hvor patienter med svær depression vil blive tilfældigt fordelt i forholdet 1:1 til at modtage behandling med enten quetiapin 300 mg eller citalopram 20 mg i en 8-ugers periode. Forsøgspersonerne vil gennemgå billeddiagnostik i løbet af tre separate 60-minutters sessioner: 1) baseline eller uge 0, 2) en uge efter påbegyndelse af behandlingen og 3) 8 uger efter baseline eller påbegyndelse af behandling. Genotyping vil blive udført hos alle deltagere.

64 kaukasiere af begge køn med en aldersgruppe på 20-55 år, der opfylder kriterierne i DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) kriterier for svær depressiv lidelse ifølge Structured Clinical Interview (First et al., 2000) for DSM-IV Akse 1-lidelser vil blive rekrutteret fra ambulante mentale sundhedsklinikker i Calgary Health Region og gennem lokale avisannoncer. Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til at modtage enten quetiapin eller citalopram. Hver behandlingsarm vil således have 32 forsøgspersoner.

Klinisk vurdering og behandling

Ved baseline vil Structured Clinical Interview I og II blive udført for at bestemme DSM IV diagnosen MDD og også for at udelukke andre Axis I psykiatriske lidelser. Hamilton vurderingsskala for depression (HRSD) (vil blive brugt til at vurdere sværhedsgraden af ​​depressive symptomer (Hamilton 1960) og Hamilton angstvurderingsskala (HAM-A) (Hamilton 1959) vil blive brugt til at vurdere angstsymptomer. Derudover vil temperament- og karakterinventar (TPI) (Cloninger et al 1994) og barndomstraumespørgeskema (CTQ) blive administreret for at vurdere og kontrollere personlighedstræk såsom frygt og angst og misbrug af børnehætter, der vides at påvirke amygdala-reaktioner på frygtsomme stimuli

Efter baseline-vurderingen og før påbegyndelse af behandlingen vil den første fMRI-session blive udført. Derefter vil quetiapin XR blive påbegyndt med 50 mg/dag de første 2 dage og 150 mg/dag på dag 3 og titreret til 300 mg/dag på dag 4, og citalopram vil blive påbegyndt med en dosis på 10 mg/dag og titreret til 20 mg /dag for dag 4. Patienterne i begge behandlingsarme vil fortsætte med denne dosis indtil færdiggørelsen af ​​undersøgelsesprotokollen 8 uger senere. For de patienter, der ikke kunne tolerere eller udvikle bivirkninger, vil quetiapin-dosis blive reduceret til 150 mg/dag, og citalopram-dosis vil blive reduceret til 10 mg/dag. De patienter, der ikke kunne tåle quetipin 150 mg/dag og citalopram 10 mg/dag, vil blive afsluttet fra undersøgelsen. Under deres deltagelse i undersøgelsen vil patienterne gennemgå en klinisk vurdering i uge et efter titreringen af ​​quetiapin og citalopram og en anden fMRI session. Depressive og angstsymptomer vil blive vurderet ved hjælp af HRSD og HAM-A. Derefter vil patienterne blive evalueret hver anden uge og i uge 8 ved hjælp af HRSD og HAM-A. I uge 8 udføres en tredje fMRI session. Bivirkninger vil blive registreret. De patienter, der ikke kunne tolerere nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne, vil blive afsluttet fra undersøgelsen

Genotyping

Genotypning af 5-HTTLPR og funktionel enkelt nukleotidpolymorfi (SNP)(A-G) rs 25531 ved promotorregionen vil blive udført ved anvendelse af polymerasekædereaktion (PCR) efterfulgt af dobbelt restriktionsendonukleasefordøjelse som rapporteret tidligere (Wendland et al., 2006). Højopløsnings agarosegel vil blive brugt til at bestemme fire alleler: Sa-469 bp (ucut), Sg-402+67 bp, La-512 bp (ucut) og Lg-402+110bp.

fMRI

fMRI vil blive udført ved tre lejligheder: i) ved baseline, ii) 1 uge efter optimering af behandlingen, iii) 8 uger efter optimering. at fremkalde aktiveringer i amygdala. Dette paradigme for perceptuel behandling af ansigtsudtryk af negative følelser har vist sig effektivt og konsekvent at aktivere amygdala i tidligere undersøgelser (Hariri et al., 2002). Paradigmet består af i alt 6 løb og i løbet af hvert løb vil 3 blokke af følelsesmæssig opgave sammenflettet med 4 blokke af sansemotorisk kontrolopgave blive præsenteret. Under følelsesopgaven vil motivet se en trio af ansigter og vælge et af to ansigter, der udtrykker den samme følelse som målansigtet i toppen. Hver følelsesblok vil bestå af 6 billeder, tre af hvert køn og målpåvirkning (vred og frygt). Hver ansigtsstimulus vil blive præsenteret i 5 sekunder. Identiteten af ​​alle tre ansigter vil altid være forskellig. Under den sansemotoriske kontrolopgave vil forsøgspersonerne se en trio af geometriske former (cirkler, lodrette og vandrette ellipser) og vælge en af ​​to former, der matcher målformen. Hver kontrolblok består af 6 forskellige billeder, og hvert billede vil blive præsenteret i 5 sekunder. Nøjagtighed og reaktionstid vil blive registreret under alle scanninger.

Metode til statistisk analyse

Det første analyseniveau vil være generering af fMRI-kort over hjerneaktivitet ved hjælp af FMRIB Software Library (FSL), en statistisk softwarepakke specielt designet til fMRI-applikationer, som bruger den generelle lineære model til at beregne kontrastparameterestimater af forklarende variabler (i vores tilfældet er den forklarende variabel ansigtsopgave vs. sensorimotorisk opgave) for hver pixel i hjernebillederne. Resultatet er et estimat af responsstørrelsen i en given pixel, der overstiger en specificeret statistisk tærskel (typisk p = 0,01).

Den vigtigste variabel af interesse vil være størrelsen af ​​aktiviteten i amydalaen. For hver patient vil regioner af interesse (ROI'er) blive tegnet manuelt for at omfatte amygdala inden for hver halvkugle ved hjælp af hver patients anatomiske billeder. Størrelsen af ​​aktiviteten med ROI'erne vil blive registreret. En generaliseret lineær blandet model vil blive brugt til at analysere gruppedata med behandling og tidspunkt for session (baseline, 1 uge, 8 uger) som faktorer i analysen. Da vi forventer, at stikprøvestørrelsen af ​​patienter med La/La-genotype vil være mindre i hver behandlingsgruppe, vil den primære analyse kun blive udført hos MDD-patienter med S/Lg-alleler for at bevise vores hypotese. For at undersøge sammenhængen mellem ændringer i amygdalaaktivitet og respons i depressions sværhedsgrad vil ændringen i HAM-D for hver patient over 8 uger blive regresseret på den tilsvarende ændring i amygdalaaktivitet. En lignende tilgang vil blive brugt til at korrelere 1-ugers ændring i aktivitet med 8-ugers ændring i depressions sværhedsgrad. De andre regioner, der er funktionelt eller strukturelt forbundet med amygdala såsom anterior cingulate region (ACC), dorso-lateral præfrontal cortex (DLPFC), dorso-medial præfrontal cortex (DMPFC) og precuneus (PCC) vil også blive udvalgt til eksplorativ analyse

De potentielle forvirrende faktorer såsom alder, køn, modgang i barndommen og personlighedsindeks for frygt og angst, baseline depression og angstscorer vil blive kontrolleret mellem grupperne eller vil blive samvarieret, hvis der er intergruppeforskelle i disse variable.

Bestemmelse af prøvestørrelse

Da det forventes, at cirka 70 % af deltagerne vil udtrykke S/Lg-allelen, estimeres størrelsen af ​​aktiviteten i amygdala ud fra en meta-analyse af Munafo et al (2008). til at være 0,10 med en standardafvigelse på 0,11 Hvis det antages, at forskellen i gennemsnitsændring (baseline til 8 uger) mellem grupper er 0,05 med en standardafvigelse på 0,07, kræves der i alt 32 patienter pr. gruppe for at påvise denne forskel med 80 % effekt på et tosidet 5 % signifikansniveau. En 50 % forskel i middelændring er rimelig baseret på resultaterne af Sheline et al (2001).