Генетическая изменчивость переносчика серотонина и реакция миндалевидного тела на антидепрессанты при большой депрессии

Задний план

Было обнаружено, что атипичный антипсихотик кветиапин обладает значительным антидепрессивным действием в дополнение к антипсихотическому действию. В отличие от циталопрама, селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС), кветиапин не влияет на переносчик серотонина (5-НТТ), но увеличивает потенциал постсинаптического связывания 5-НТ1А и последовательно подавляет 5-НТ2А-рецепторы (Tarazi et al., 2002) из-за его прямое антагонистическое действие на 5-НТ2А-рецепторы и агонистическое действие на постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы. Индуцированное кветиапином снижение регуляции 5-НТ2А-рецепторов и увеличение плотности 5-НТ1А-рецепторов объясняется его антидепрессивным действием (Thase et al., 2006). Принимая во внимание, что, в отличие от СИОЗС, опосредованный кветиапином антидепрессантный эффект не зависит от ингибирования 5-НТТ, возможно, что генетические факторы, регулирующие экспрессию 5-НТТ, могут иметь меньшее влияние на исход лечения кветиапином, чем на лечение СИОЗС у пациентов с депрессией. .

Обоснование этого исследования

В этом эксперименте мы предложили изучить эффективность кветиапина по сравнению с циталопрамом у пациентов с БДР и полиморфизмом гена транспортера серотонина высокого риска (аллели 5-HTTLPR)S/Lg. Поскольку аллель 5-HTTLPR-S/Lg придает уязвимость к депрессии в контексте эмоционального стресса (Caspi et al., 2003), а также опосредует плохой и более медленный ответ на антидепрессанты СИОЗС (Serretti et al., 2007), исследование этого Природа будет иметь значительные последствия для лечения пациентов с депрессией с высоким риском рецидивов, вызванных стрессом, и резистентности к лечению. Учитывая, что кветиапин не имеет сродства к 5-НТТ и может нормализовать изменения рецепторов, возникающие в условиях с низкой экспрессией 5-НТТ (носители S и Lg и пациенты с БДР), мы прогнозируем, что по сравнению с лечением циталопрамом лечение кветиапином будет более эффективным. эффективен в снижении реакции миндалины на негативные стимулы, а также симптомов депрессии у пациентов с БДР и аллелями высокого риска S/Lg. Также предполагается, что из-за его прямого действия на постсинаптические рецепторы 5-HT1A и 5-HT2A лечение кветиапином будет проявлять более раннее начало действия на реакции миндалевидного тела, чем лечение циталопрамом, особенно у пациентов с аллелем S.

Первичная гипотеза: у пациентов с депрессией с аллелем S/Lg после краткосрочного (1 неделя) и длительного (8 недель) лечения кветиапином будет наблюдаться значительное снижение реакции миндалевидного тела на негативные лицевые стимулы по сравнению с лечением циталопрамом.

Вторичные гипотезы: снижение реакции миндалины на 8-й неделе лечения будет коррелировать с клиническим улучшением, а снижение реакции миндалины на 1-й неделе лечения может предсказать последующий клинический ответ на 8-й неделе.

Цель исследования

Изучить влияние краткосрочного (1 неделя) и длительного (8 недель) лечения кветиапином в дозе 150–300 мг и циталопрамом в дозе 10–20 мг на реакцию миндалевидного тела на отрицательные эмоциональные стимулы у пациентов с большой депрессией с аллелями высокого риска (S/ Лг)

План исследования и процедуры

Это восьминедельное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование в параллельных группах с дизайном повторных измерений, в котором пациенты с большой депрессией будут случайным образом распределяться в соотношении 1:1 для лечения кветиапином 300 мг или циталопрамом 20 мг. на 8-недельный период. Субъекты будут проходить визуализацию в течение трех отдельных 60-минутных сеансов: 1) исходный уровень или 0-я неделя, 2) одна неделя после начала лечения и 3) 8 недель после исходного уровня или начала лечения. Генотипирование будет проведено у всех участников.

64 представителя европеоидной расы обоих полов в возрасте от 20 до 55 лет, отвечающих критериям DSM-IV (Американская психиатрическая ассоциация, 2000 г.) для большого депрессивного расстройства в соответствии со структурированным клиническим интервью (First et al., 2000) для DSM-IV. Расстройства оси 1 будут набраны из амбулаторных психиатрических клиник Calgary Health Region и через рекламу в местных газетах. Подходящие пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения кветиапина или циталопрама. Таким образом, в каждой лечебной группе будет 32 субъекта.

Клиническая оценка и лечение

На исходном уровне будет проведено структурированное клиническое интервью I и II для определения диагноза БДР по DSM IV, а также для исключения других психических расстройств оси I. Шкала оценки депрессии Гамильтона (HRSD) (будет использоваться для оценки тяжести симптомов депрессии (Hamilton, 1960) и шкала оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) (Hamilton, 1959) будет использоваться для оценки симптомов тревоги. Кроме того, будет проводиться опросник темперамента и характера (TPI) (Cloninger et al 1994) и анкета о детской травме (CTQ) для оценки и контроля таких личностных черт, как страх, тревога и жестокое обращение в детстве, которые, как известно, влияют на реакцию миндалевидного тела на пугающие раздражители

После исходной оценки и до начала лечения будет проведен первый сеанс фМРТ. Затем кветиапин XR будет начат в дозе 50 мг/день в первые 2 дня и 150 мг/день в 3-й день с титрованием до 300 мг/день к 4-му дню, а циталопрам будет начат в дозе 10 мг/день с титрованием до 20 мг. /день через день 4. Пациенты в обеих группах лечения будут продолжать принимать эту дозу до завершения протокола исследования через 8 недель. Для пациентов, которые не могут переносить или у которых развиваются побочные эффекты, доза кветиапина будет снижена до 150 мг/сут, а доза циталопрама будет снижена до 10 мг/сут. Пациенты, которые не могли переносить кветиапин в дозе 150 мг/сут и циталопрам в дозе 10 мг/сут, будут исключены из исследования. сеанс фМРТ. Депрессивные и тревожные симптомы будут оцениваться с использованием HRSD и HAM-A. Затем пациентов будут оценивать каждые две недели и на 8-й неделе с использованием HRSD и HAM-A. На 8 неделе будет проведен третий сеанс фМРТ. Побочные эффекты будут зарегистрированы. Пациенты, которые не могли переносить какое-либо из исследуемых лекарств, будут исключены из исследования.

Генотипирование

Генотипирование 5-HTTLPR и функционального однонуклеотидного полиморфизма (SNP) (AG) rs 25531 в промоторной области будет выполняться с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим расщеплением эндонуклеазами двойной рестрикции, как сообщалось ранее (Wendland et al., 2006). Агарозный гель высокого разрешения будет использоваться для определения четырех аллелей: Sa-469 п.н. (неразрезанный), Sg-402+67 п.н., La- 512 п.н. (неразрезанный) и Lg-402+110 п.н.

фМРТ

фМРТ будет выполняться в трех случаях: i) на исходном уровне, ii) через 1 неделю после оптимизации лечения, iii) через 8 недель после оптимизации Будет использоваться дизайн блока фМРТ с презентациями сердитых и испуганных выражений лица, чередующихся с задачей сенсомоторного контроля. вызвать активацию миндалевидного тела. В предыдущих исследованиях было показано, что эта парадигма перцептивной обработки выражений лица негативных эмоций эффективно и постоянно активирует миндалевидное тело (Hariri et al., 2002). Парадигма состоит в общей сложности из 6 прогонов, и во время каждого прогона будут представлены 3 блока эмоциональной задачи, чередующиеся с 4 блоками задачи сенсомоторного контроля. Во время задания на эмоции субъект увидит три лица и выберет одно из двух лиц, которое выражает ту же эмоцию, что и целевое лицо вверху. Каждый блок эмоций будет состоять из 6 изображений, по три каждого пола, и целевого аффекта (злость и страх). Каждый лицевой стимул будет представлен в течение 5 секунд. Личность всех трех лиц всегда будет разной. Во время задания на сенсомоторный контроль испытуемые увидят три геометрические фигуры (круги, вертикальные и горизонтальные эллипсы) и выберут одну из двух фигур, которая соответствует целевой форме. Каждый блок управления состоит из 6 различных изображений, и каждое изображение будет представлено в течение 5 секунд. Точность и время реакции будут записываться во время всех сканирований.

Метод статистического анализа

Первым уровнем анализа будет генерация фМРТ-карт мозговой активности с использованием FMRIB Software Library (FSL), пакета статистического программного обеспечения, специально разработанного для приложений фМРТ, который использует общую линейную модель для вычисления оценок контрастных параметров независимых переменных (в нашем В этом случае объясняющая переменная — это задание лица по сравнению с сенсомоторным заданием) для каждого пикселя на изображениях мозга. Результатом является оценка величины отклика в данном пикселе, превышающая заданный статистический порог (обычно p = 0,01).

Главной интересующей переменной будет величина активности внутри миндалевидного тела. Для каждого пациента области интереса (ROI) будут нарисованы вручную, чтобы охватить миндалевидное тело в каждом полушарии с помощью анатомических изображений каждого пациента. Величина активности с ROI будет записана. Обобщенная линейная смешанная модель будет использоваться для анализа групповых данных с лечением и временем сеанса (исходный уровень, 1 неделя, 8 недель) в качестве факторов анализа. Поскольку мы ожидаем, что размер выборки пациентов с генотипом La/La будет меньше в каждой группе лечения, для подтверждения нашей гипотезы первичный анализ будет проводиться только у пациентов с БДР с аллелями S/Lg. Чтобы изучить связь между изменениями активности миндалины и реакцией на тяжесть депрессии, изменение HAM-D для каждого пациента в течение 8 недель будет регрессировано по соответствующему изменению активности миндалины. Аналогичный подход будет использоваться для корреляции 1-недельного изменения активности с 8-недельным изменением тяжести депрессии. Другие области, которые функционально или структурно связаны с миндалевидным телом, такие как передняя поясная область (ACC), дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC), дорсомедиальная префронтальная кора (DMPFC) и предклинье (PCC), также будут выбраны для исследовательского анализа.

Потенциальные смешанные факторы, такие как возраст, пол, невзгоды в детстве и личностный индекс страха и тревоги, исходные показатели депрессии и тревоги, будут контролироваться между группами или будут ковариироваться, если существуют межгрупповые различия в этих переменных.

Определение размера выборки

Поскольку ожидается, что примерно 70% участников будут экспрессировать аллель S/Lg, величина активности в миндалевидном теле оценивается на основе метаанализа, проведенного Munafo et al (2008). быть 0,10 при стандартном отклонении 0,11 Если предположить, что разница в среднем изменении (исходный уровень до 8 недель) между группами составляет 0,05 при стандартном отклонении изменения 0,07, всего 32 пациента в группе требуется для обнаружения этой разницы с 80% мощность на двустороннем 5% уровне значимости. 50-процентная разница в среднем изменении является разумной на основании результатов Sheline et al (2001).