Variazione genetica del trasportatore della serotonina e risposte dell'amigdala ai farmaci antidepressivi nella depressione maggiore

Sfondo

È stato riscontrato che l'antipsicotico atipico quetiapina ha una significativa azione antidepressiva oltre all'azione antipsicotica. A differenza del citalopram, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), la quetiapina non ha alcun effetto sul trasportatore della serotonina (5-HTT), ma aumenta i potenziali di legame post-sinaptici 5-HT1A e riduce costantemente i recettori 5-HT2A (Tarazi et al., 2002) a causa di il suo effetto antagonista diretto sui recettori 5-HT2A e l'effetto agonistico sui recettori 5-HT1A post sinaptici. La quetiapina ha indotto la downregulation dei recettori 5-HT2A e l'aumento della densità dei recettori 5-HT1A è stata attribuita ai suoi effetti antidepressivi (Thase et al., 2006). Tenendo conto del fatto che, contrariamente agli SSRI, l'effetto antidepressivo mediato dalla quetiapina non dipende dall'inibizione del 5-HTT, è possibile che i fattori genetici che regolano l'espressione del 5-HTT possano avere un'influenza minore sull'esito del trattamento con quetiapina rispetto al trattamento con SSRI nei pazienti depressi .

Motivazione di questo studio

In questo esperimento, abbiamo proposto di studiare l'efficacia della quetiapina rispetto al citalopram in pazienti con MDD e polimorfismo del gene del trasportatore della serotonina ad alto rischio (5-HTTLPR) alleli S/Lg. Poiché l'allele 5-HTTLPR-S/Lg conferisce vulnerabilità alla depressione nel contesto di stress emotivo (Caspi et al., 2003) e media anche una risposta scarsa e più lenta agli antidepressivi SSRI (Serretti et al., 2007), uno studio su questo natura avrà implicazioni terapeutiche significative nei pazienti depressi ad alto rischio di ricadute indotte dallo stress e resistenza al trattamento. Dato che la quetiapina non ha affinità per il 5-HTT e può normalizzare i cambiamenti del recettore che si verificano in condizioni con bassa espressione del 5-HTT (portatori S e Lg e pazienti con disturbo depressivo maggiore), prevediamo che rispetto al trattamento con citalopram, il trattamento con quetiapina sarà più efficace nel ridurre le risposte dell'amigdala a stimoli negativi così come i sintomi depressivi nei pazienti con MDD e alleli S/Lg ad alto rischio. Si prevede inoltre che, a causa della sua azione diretta sui recettori post-sinaptici 5-HT1A e 5-HT2A, il trattamento con quetiapina mostrerà un inizio precoce dell'azione sulle risposte dell'amigdala rispetto al trattamento con citalopram, specialmente nei pazienti con allele S.

Ipotesi primaria: ci sarà una significativa diminuzione delle risposte dell'amigdala agli stimoli facciali negativi nei pazienti depressi con allele S/Lg dopo il trattamento con quetiapina a breve termine (1 settimana) e a lungo termine (8 settimane) rispetto al trattamento con citalopram.

Ipotesi secondarie: la riduzione delle risposte dell'amigdala alla settimana 8 di trattamento sarà correlata al miglioramento clinico e la riduzione delle risposte dell'amigdala alla settimana uno del trattamento può predire la successiva risposta clinica alla settimana 8.

Obiettivo dello studio

Per esaminare gli effetti del trattamento a breve termine (1 settimana) e a lungo termine (8 settimane) con quetiapina 150-300 mg e citalopram 10-20 mg sulle risposte dell'amigdala a stimoli emotivi negativi in ​​pazienti con depressione maggiore con alleli ad alto rischio (S/ LG)

Piano di studio e procedure

Questo è uno studio comparativo di otto settimane, a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco con un disegno a misure ripetute in cui i pazienti con depressione maggiore saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere il trattamento con quetiapina 300 mg o citalopram 20 mg per un periodo di 8 settimane. I soggetti verranno sottoposti a imaging durante tre sessioni separate di 60 minuti: 1) basale o settimana 0, 2) una settimana dopo l'inizio del trattamento e 3) 8 settimane dopo il basale o l'inizio del trattamento. La genotipizzazione verrà eseguita in tutti i partecipanti.

64 Caucasici di entrambi i sessi con una fascia di età compresa tra 20 e 55 anni che soddisfano i criteri del DSM-IV (American Psychiatric Association 2000) per il disturbo depressivo maggiore secondo la Structured Clinical Interview (First et al.,2000) per il DSM-IV I disturbi dell'Asse 1 saranno reclutati dalle cliniche ambulatoriali per la salute mentale della Calgary Health Region e attraverso annunci sui giornali locali. I pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere quetiapina o citalopram. Pertanto ogni braccio di trattamento avrà 32 soggetti.

Valutazione clinica e trattamento

Al basale, Verranno eseguite interviste cliniche strutturate I e II per determinare la diagnosi DSM IV di MDD e anche per escludere altri disturbi psichiatrici dell'Asse I. La scala di valutazione di Hamilton per la depressione (HRSD) (sarà utilizzata per valutare la gravità dei sintomi depressivi (Hamilton 1960) e la scala di valutazione dell'ansia di Hamilton (HAM-A) (Hamilton 1959) saranno utilizzate per valutare i sintomi di ansia. Inoltre, verranno somministrati l'inventario del temperamento e del carattere (TPI) (Cloninger et al 1994) e il questionario sui traumi infantili (CTQ) per valutare e controllare i tratti della personalità come la paura e l'ansia e l'abuso infantile che sono noti per influenzare le risposte dell'amigdala a stimoli paurosi

Dopo la valutazione di base e prima dell'inizio del trattamento, verrà eseguita la prima sessione di fMRI. Quindi la quetiapina XR verrà iniziata a 50 mg/die i primi 2 giorni e 150 mg/die il giorno 3 e titolata a 300 mg/die entro il giorno 4, e il citalopram verrà iniziato alla dose di 10 mg/die e titolato a 20 mg /giorno per giorno 4. I pazienti in entrambi i bracci di trattamento continueranno questo dosaggio fino al completamento del protocollo di studio 8 settimane dopo. Per i pazienti che non potevano tollerare o sviluppare effetti avversi, la dose di quetiapina sarà ridotta a 150 mg/giorno e la dose di citalopram sarà ridotta a 10 mg/giorno. I pazienti che non potevano tollerare quetipina 150 mg/die e citalopram 10 mg/die verranno interrotti dallo studio. Durante la loro partecipazione allo studio, i pazienti saranno sottoposti a una valutazione clinica alla prima settimana dopo la titolazione di quetiapina e citalopram e una seconda sessione fMRI. I sintomi depressivi e ansiosi saranno valutati utilizzando HRSD e HAM-A. Quindi, i pazienti saranno valutati ogni due settimane e alla settimana 8 utilizzando HRSD e HAM-A. Alla settimana 8, verrà eseguita una terza sessione fMRI. Gli effetti avversi saranno registrati. I pazienti che non potevano tollerare nessuno dei farmaci in studio saranno terminati dallo studio

Genotipizzazione

La genotipizzazione del 5-HTTLPR e del polimorfismo funzionale a singolo nucleotide (SNP)(A-G) rs 25531 nella regione del promotore sarà eseguita utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR) seguita dalla digestione con endonucleasi a doppia restrizione come riportato in precedenza (Wendland et al., 2006). Il gel di agarosio ad alta risoluzione verrà utilizzato per determinare quattro alleli: Sa-469 bp (non tagliato), Sg-402+67 bp, La-512 bp (non tagliato) e Lg-402+110 bp.

fMRI

La fMRI verrà eseguita in tre occasioni: i) al basale, ii) 1 settimana dopo l'ottimizzazione del trattamento, iii) 8 settimane dopo l'ottimizzazione Verrà utilizzato un disegno del blocco fMRI con presentazioni di espressioni facciali arrabbiate e paurose intervallate da un compito di controllo sensomotorio per suscitare attivazioni nell'amigdala. Questo paradigma di elaborazione percettiva delle espressioni facciali delle emozioni negative ha dimostrato di attivare in modo efficace e coerente l'amigdala in studi precedenti (Hariri et al., 2002). Il paradigma consiste in un totale di 6 esecuzioni e durante ogni esecuzione verranno presentati 3 blocchi di compiti emotivi intervallati da 4 blocchi di compiti di controllo sensomotorio. Durante il compito emotivo, il soggetto visualizzerà un trio di volti e selezionerà uno dei due volti che esprime la stessa emozione del volto bersaglio in alto. Ogni blocco emozionale sarà composto da 6 immagini, tre per ogni genere, e affetto target (rabbia e paura). Ogni stimolo facciale sarà presentato per 5 secondi. L'identità di tutti e tre i volti sarà sempre diversa. Durante l'attività di controllo sensomotorio, i soggetti visualizzeranno un trio di forme geometriche (cerchi, ellissi verticali e orizzontali) e selezioneranno una delle due forme che corrisponde alla forma bersaglio. Ogni blocco di controllo è composto da 6 immagini diverse e ogni immagine verrà presentata per 5 secondi. La precisione e il tempo di reazione verranno registrati durante tutte le scansioni.

Metodo di analisi statistica

Il primo livello di analisi sarà la generazione di mappe fMRI dell'attività cerebrale utilizzando FMRIB Software Library (FSL), un pacchetto software statistico specificamente progettato per applicazioni fMRI, che utilizza il modello lineare generale per calcolare le stime dei parametri di contrasto delle variabili esplicative (nel nostro In questo caso, la variabile esplicativa è compito volto vs. compito sensomotorio) per ogni pixel nelle immagini cerebrali. Il risultato è una stima dell'ampiezza della risposta in un dato pixel che supera una soglia statistica specificata (tipicamente, p = 0,01).

La principale variabile di interesse sarà l'entità dell'attività all'interno dell'amidala. Per ogni paziente, le regioni di interesse (ROI) verranno disegnate manualmente per racchiudere l'amigdala all'interno di ciascun emisfero con l'ausilio delle immagini anatomiche di ciascun paziente. Verrà registrata l'entità dell'attività con le ROI. Verrà utilizzato un modello misto lineare generalizzato per analizzare i dati del gruppo con il trattamento e il tempo della sessione (basale, 1 settimana, 8 settimane) come fattori nell'analisi. Poiché ci aspettiamo che la dimensione del campione di pazienti con genotipo La/La sia inferiore in ciascun gruppo di trattamento, l'analisi primaria verrà eseguita solo nei pazienti MDD con alleli S/Lg per dimostrare la nostra ipotesi. Per esaminare l'associazione tra i cambiamenti nell'attività dell'amigdala e la risposta nella gravità della depressione, il cambiamento nell'HAM-D per ciascun paziente nell'arco di 8 settimane sarà regredito sul corrispondente cambiamento nell'attività dell'amigdala. Un approccio simile verrà utilizzato per correlare il cambiamento di 1 settimana nell'attività con il cambiamento di 8 settimane nella gravità della depressione. Le altre regioni che sono funzionalmente o strutturalmente connesse con l'amigdala come la regione del cingolo anteriore (ACC), la corteccia prefrontale dorso-laterale (DLPFC), la corteccia prefrontale dorso-mediale (DMPFC) e il precuneo (PCC) saranno anch'esse selezionate per l'analisi esplorativa

I potenziali fattori di confusione come l'età, il sesso, le avversità infantili e l'indice di personalità di paura e ansia, la depressione al basale e i punteggi di ansia saranno controllati tra i gruppi o saranno covariati se ci sono differenze tra i gruppi in queste variabili.

Determinazione della dimensione del campione

Poiché si prevede che circa il 70% dei partecipanti esprimerà l'allele S/Lg, l'entità dell'attività all'interno dell'amigdala è stimata da una meta-analisi di Munafo et al (2008). essere 0,10 con una deviazione standard di 0,11 Supponendo che una differenza nella variazione media (dal basale a 8 settimane) tra i gruppi sia 0,05 con una deviazione standard della variazione di 0,07, per rilevare questa differenza è necessario un totale di 32 pazienti per gruppo con l'80% potenza a un livello di significatività bilaterale del 5%. Una differenza del 50% nella variazione media è ragionevole sulla base dei risultati di Sheline et al (2001).