Sapanisertib 在手术前后治疗复发性胶质母细胞瘤患者
MLN0128 (TAK-228) 在术前复发性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者中的初步研究
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 评估 sapanisertib (MLN0128 [TAK-228]) 穿过血脑屏障的渗透性，并在 60% 的复发性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者中从肿瘤对比增强区域切除的组织中达到 70 nM 的浓度。 （第一部分） 二． 确定 MLN0128 (TAK-228) 在肿瘤增强成分中抑制 TOR 复合物 (TORC)1/2 的能力，如通过在反相蛋白阵列 (RPPA) 分析中调节 RPS6 磷酸化 Ser-235 (pS235) 所确定的. (第二部分)
次要目标：
I. 通过测定从肿瘤非对比增强区域切除的组织中的浓度来评估 MLN0128 (TAK-228) 穿过血脑屏障的渗透性。 （第一部分） 二． 评估 MLN0128 (TAK-228) 在复发性 GBM 患者中的血浆药代动力学。 （第一部分） 三． 确定 MLN0128 (TAK-228) 在肿瘤非增强成分中抑制 TORC1/2 的能力，如通过在 RPPA 测定中调节 RPS6 pS235 所确定的。 （第二部分） 四． 通过免疫组织化学评估药效学 (PD) 标记物，如 pS235、pS236、磷酸化 4E 结合蛋白 (p4EBP)、雷帕霉素的磷酸化机制靶点（丝氨酸/苏氨酸），评估 MLN0128 (TAK-228) 抑制 TORC1/2 的能力激酶）（pmTOR）和 AKTpSer473。 （II 期） V. 评估 MLN0128 (TAK-228) 在术前复发性 GBM 患者中的安全性。
六。 估计缓解率、无进展生存期和总生存期。
三级目标：
I. 进行质谱成像 (MSI) 以定性评估 MLN0128 (TAK-228) 穿透血脑屏障并进入肿瘤增强和非增强区域的肿瘤组织的能力。 （第一部分） 二． 确定从手术标本建立的肿瘤神经球培养物（患者衍生细胞系 [PDCL]）对 MLN0128 (TAK-228) 的体外敏感性。 （第二部分） 三． 探讨肿瘤基因型与接受 MLN0128 (TAK-228) 治疗的患者的无进展生存期的潜在关联。 （第二部分） 四． 确定 MLN0128 (TAK-228) 抑制 TORC1/2 的能力，如通过在 RPPA 测定中调节额外的 TORC1/2 标记所确定的。 (第二部分)
大纲：
第一部分：
队列 A：患者每天一次（QD）口服（PO）sapanisertib，持续 7-9 天（包括手术前 2-4 小时）。 在第 0 天，患者接受手术。 手术后 45 天内，患者接受 sapanisertib PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 如果患者没有表现出足够的 sapanisertib 肿瘤组织浓度，则将患者纳入队列 B。
队列 B：患者在第 0 天手术前 2-4 小时接受 sapanisertib PO。在手术后 45 天内，患者每周一次接受 sapanisertib PO。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
第 II 部分：患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。
ARM I：患者根据第 I 部分的结果接受 sapanisertib PO。患者也在第 0 天接受手术。在手术后 30 天内，患者根据第 I 部分的结果接受 sapanisertib PO。课程每 28 天重复一次，如果没有疾病进展或不可接受的毒性。
ARM II：患者在第 0 天接受手术。手术后 30 天内，患者根据第 I 部分的结果接受 sapanisertib PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次课程。
完成研究治疗后，患者在 30 天时接受随访，2 年内每 2 个月一次，之后每 6 个月一次。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- University of Alabama at Birmingham Cancer Center
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
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San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- Wake Forest University Health Sciences
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- Case Western Reserve University
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经组织学证实的胶质母细胞瘤或胶质肉瘤，并且在放疗 +/- 化疗后进展或复发
- 患者必须在开始治疗后 21 天内通过磁共振成像 (MRI) 成像具有可测量的幕上对比增强进行性或复发性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤；患者必须能够耐受 MRI
- 患者可能接受过不超过 2 次的复发治疗
患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复；之前治疗的以下间隔必须符合条件：
- 放疗完成后 12 周
- 亚硝基脲化疗或丝裂霉素 C 后 6 周
- 非亚硝基脲化疗后 3 周
- 从任何研究（非食品和药物管理局 [FDA] 批准的）药物开始 4 周
- 使用 FDA 批准的非细胞毒性药物后 2 周，贝伐珠单抗/血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂（例如厄洛替尼、羟氯喹等）除外
- 贝伐珠单抗/VEGFR 抑制剂 6 周
- 患者必须接受由其护理提供者确定的有临床指征的手术
根据以下标准，患者必须符合手术切除的条件：
- 第 1 部分患者：期望外科医生能够从增强肿瘤中切除至少 350 mg 肿瘤，从非增强肿瘤中切除至少 350 mg 且诱发神经损伤的风险较低
- 第 2 部分患者：期望外科医生能够从增强肿瘤中切除至少 1000 毫克，从非增强肿瘤中切除至少 350 毫克，且诱发神经损伤的风险较低
- 患者的 Karnofsky 表现状态必须 >= 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
- 空腹血糖 =< 130 MG/DL
- 糖化血红蛋白 =< 7.0%
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 × 机构正常上限
- 肌酐 =< 机构正常上限 OR
- 肌酐清除率 >= 50 ml/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
- 活化部分凝血活酶时间 (APTT)/部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 机构正常上限
- 患者必须能够提供书面知情同意书
- 有生育能力的女性在进入研究之前必须进行阴性血清妊娠试验；有生育能力的女性和男性必须同意在参加研究之前，在研究参与期间，以及 90 天（或更长时间，根据当地标签的规定[例如 USPI、SmPC 等]) 最后一剂研究药物后；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及最后一次研究药物给药后 120 天内使用高效屏障避孕
- 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤；既往患有恶性肿瘤的患者必须在 >= 五年内无病
- 患者必须能够吞服整个胶囊
- 参加第 2 部分的患者必须有至少 20 张（最好是 40 张）来自先前手术的证明 GBM 的存档肿瘤组织幻灯片；参加第 1 部分的患者不需要有档案组织
- 允许糖尿病受控制的患者参加研究；为了本研究，控制糖尿病定义为 < 130 ml/dL
排除标准：
- 接受任何其他研究药物的患者不符合资格
- 因与 MLN0128 (TAK-228) 具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格
- 患者之前可能没有接受过 mTOR、肽酶抑制剂 3、皮肤衍生 (PI3) 激酶或 Akt 抑制剂的治疗
- 使用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的患者不符合本方案的治疗条件；患者可能正在服用非酶诱导抗癫痫药物或未服用任何抗癫痫药物；如果之前接受过 EIAED 治疗的患者在首次服用 MLN0128 (TAK-228) 之前已经停止使用 EIAED 10 天或更长时间，则可以入组
- 患者不得有明显血液学、肾脏或肝脏功能障碍的证据
- 患者不得有明显颅内出血的证据
在进入研究前的最后 6 个月内有以下任何一种病史的患者不符合资格：
- 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
- 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 和动脉血运重建手术
- 需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速）
- 放置起搏器以控制节律
- 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭
- 肺栓塞
- 在进入研究时已知患有显着活动性心血管或肺部疾病的患者不符合资格
- 校正后的 QT 间期 (QTc) 基线延长的患者（例如，反复证明 QTc 间期 > 480 毫秒，或有先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史）不符合资格
- 患有已知糖尿病但控制不佳（定义为血红蛋白 A1c [HbA1c] > 7%）的患者不符合资格；如果满足所有其他纳入/排除条件，则允许具有因皮质类固醇给药引起的短暂葡萄糖耐受不良病史的受试者
- 在首次给予 MLN0128 (TAK-228) 前不到 30 天开始使用双膦酸盐治疗的患者不符合资格；只有在首次使用 MLN0128 (TAK-228) 前至少 30 天开始使用双膦酸盐，才允许同时使用双膦酸盐
- 对于每周一次的 MLN0128 (TAK-228) 剂量队列，服用质子泵抑制剂 (PPI) 的患者不符合资格，除非这些患者能够改用组胺 (H2) 阻滞剂和/或抗酸剂
- 由于之前的胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因可能改变 MLN0128 (TAK-228) 的吸收而具有已知吸收不良表现的患者不符合资格
- 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况，不符合资格
- 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受这种药物治疗，则应停止母乳喂养
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
- 服用强 CYP3A4 和 CYP2C19 抑制剂和/或诱导剂的受试者应谨慎考虑；应考虑不太可能影响 MLN0128 (TAK-228) 代谢的替代疗法（如有）；如果受试者需要使用一种或多种强效 CYP3A4 和 CYP2C19 抑制剂和/或诱导剂进行治疗，则应咨询研究医生
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 I 组（手术前后的 sapanisertib）
患者根据第 I 部分的结果接受 sapanisertib PO。患者也在第 0 天接受手术。在手术后 45 天内，患者根据第 I 部分的结果接受 sapanisertib PO。如果没有疾病进展，则每 28 天重复一次课程或不可接受的毒性。
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相关研究
相关研究
进行手术
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：II 组（手术后 sapanisertib）
患者在第 0 天接受手术。手术后 45 天内，患者根据第 I 部分的结果接受 sapanisertib PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
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相关研究
相关研究
进行手术
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在增强肿瘤组织中药物浓度达到 >= 70 nM 的患者比例
大体时间：长达 2 年
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将计算在对比增强肿瘤组织中达到药物浓度≥70 nM 的患者比例，并将使用二项式分布估计 90% 置信区间。
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长达 2 年
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两组之间 S6 磷酸化占总磷酸化比率的差异
大体时间：长达 2 年
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两个样本 t 检验将用于假设检验 S6 磷酸化与两组之间总磷酸化比率的差异。
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长达 2 年
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两组pS6浓度差异
大体时间：长达 2 年
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两个样本 t 检验将用于假设检验 S6 磷酸化与两组之间总磷酸化比率的差异。
“热图”或“热图可视化”也可用于呈现和检查各组之间的聚类信号通路激活的可能差异。
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长达 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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非强化肿瘤中的 Sapanisertib 浓度
大体时间：长达 2 年
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将使用描述性统计或两组之间的组间比较进行总结。
Spearman 相关系数可用于评估通路调制评分与通过 KI67（增殖）和裂解半胱天冬酶 3（细胞凋亡/细胞死亡）测量的肿瘤生长之间的潜在相关性。
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长达 2 年
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血液中的 Sapanisertib 浓度
大体时间：长达 2 年
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将使用 A 组和 B 组之间的描述性统计或两组比较进行总结。Spearman 相关系数可用于评估通路调节评分与通过 KI67（增殖）和裂解半胱天冬酶 3（细胞凋亡/细胞死亡）测量的肿瘤生长之间的潜在相关性).
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长达 2 年
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通过在反相蛋白阵列 (RPPA) 分析中调节 RPS6 pS235 来确定肿瘤非增强成分中 TORC1/2 的抑制
大体时间：长达 2 年
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将使用 A 组和 B 组之间的描述性统计或两组比较进行总结。Spearman 相关系数可用于评估通路调节评分与通过 KI67（增殖）和裂解半胱天冬酶 3（细胞凋亡/细胞死亡）测量的肿瘤生长之间的潜在相关性).
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长达 2 年
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与对照相比，pS6（通过免疫组织化学）、p4EBP、pmTOR 和 AKTpSer473 等药效学标记物
大体时间：长达 2 年
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将使用 A 组和 B 组之间的描述性统计或两组比较进行总结。Spearman 相关系数可用于评估通路调节评分与通过 KI67（增殖）和裂解半胱天冬酶 3（细胞凋亡/细胞死亡）测量的肿瘤生长之间的潜在相关性).
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长达 2 年
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根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版分级的毒性发生率
大体时间：最多 30 天
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将描述性地报告所有治疗或手术相关的不良事件。
毒性等级 >= 3 的比例将使用二项分布进行估计。
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最多 30 天
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肿瘤反应
大体时间：长达 2 年
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在治疗过程中出现肿瘤反应（部分反应+完全反应）的患者比例将使用精确的二项分布进行估计。
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长达 2 年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从术后治疗开始日期到疾病进展被定义日期的时间，评估长达 2 年
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PFS 连同 95% 置信区间将使用 Kaplan-Meier 方法进行估计。
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从术后治疗开始日期到疾病进展被定义日期的时间，评估长达 2 年
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总生存期（死亡）
大体时间：从术后治疗开始之日到死亡发生之日的时间，评估长达 2 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法估计总体存活率以及 95% 置信区间。
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从术后治疗开始之日到死亡发生之日的时间，评估长达 2 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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MSI 来自治疗与 (vs) 未治疗增强和非增强肿瘤
大体时间：长达 2 年
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来自治疗与未治疗增强和非增强肿瘤的 MSI 将使用可视化进行比较，并通过图形和描述性统计呈现。
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长达 2 年
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从手术标本建立的肿瘤球体培养物对 sapanisertib 的离体敏感性，定义为与未治疗组相比，在 sapanisertib 组中通过细胞滴度发光测量的细胞增殖至少减少 20%
大体时间：长达 2 年
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Fisher 精确检验将用于检验两组之间的比例差异。
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长达 2 年
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肿瘤基因型
大体时间：长达 2 年
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Cox 回归模型或逻辑回归模型将用于探索 PD 结果或肿瘤基因型与总生存期或无进展生存期之间的关联。
所有估计的关联将连同 95% 的置信区间一起报告。
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长达 2 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Eudocia Q Lee、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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