Sapanisertibe antes e depois da cirurgia no tratamento de pacientes com glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioblastoma ou gliossarcoma histologicamente comprovado que é progressivo ou recorrente após radioterapia +/- quimioterapia
• Os pacientes devem ter glioblastoma ou gliossarcoma mensurável, supratentorial, progressivo ou recorrente, por ressonância magnética (MRI) dentro de 21 dias após o início do tratamento; paciente deve ser capaz de tolerar ressonâncias magnéticas
• Os pacientes podem ter feito tratamento para não mais de 2 recaídas anteriores

• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior; os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

  • 12 semanas a partir da conclusão da radiação
  • 6 semanas de quimioterapia com nitrosourea ou mitomicina C
  • 3 semanas a partir de uma quimioterapia sem nitrosouréia
  • 4 semanas a partir de qualquer agente experimental (não aprovado pela Food and Drug Administration [FDA])
  • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA, exceto bevacizumabe/inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) (por exemplo, erlotinibe, hidroxicloroquina, etc.)
  • 6 semanas de inibidores de bevacizumabe/VEGFR
• Os pacientes devem ser submetidos a uma cirurgia clinicamente indicada conforme determinado por seus prestadores de cuidados

• Os pacientes devem ser elegíveis para ressecção cirúrgica de acordo com os seguintes critérios:

  • Parte 1 Pacientes: Expectativa de que o cirurgião seja capaz de ressecar pelo menos 350 mg de tumor de tumor com realce e pelo menos 350 mg de tumor sem realce com baixo risco de induzir lesão neurológica
  • Parte 2 Pacientes: Expectativa de que o cirurgião seja capaz de ressecar pelo menos 1.000 mg de tumor com realce e pelo menos 350 mg de tumor sem realce com baixo risco de induzir lesão neurológica
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >= 60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Glicemia sérica em jejum = < 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0%
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 × limite superior institucional do normal
• Creatinina =< limite superior institucional do normal OU
• Depuração de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x limite superior institucional do normal
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, USPI, SmPC, etc.]) após a última dose do medicamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção de barreira altamente eficaz antes do estudo, durante a participação no estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga; pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por >= cinco anos
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras
• Os pacientes inscritos na Parte 2 devem ter pelo menos 20 (de preferência 40) lâminas de tecido tumoral de arquivo de uma cirurgia anterior demonstrando GBM; os pacientes inscritos na Parte 1 não serão obrigados a ter tecido de arquivo
• Pacientes com diabetes controlado são permitidos no estudo; diabetes controlado é definido como < 130 ml/dL para fins deste estudo

Critério de exclusão:

• Os pacientes que recebem qualquer outro agente experimental não são elegíveis
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN0128 (TAK-228) são inelegíveis
• Os pacientes podem não ter tido tratamento anterior com mTOR, inibidor de peptidase 3, quinase derivada da pele (PI3) ou inibidores de Akt
• Pacientes em uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAED) não são elegíveis para tratamento neste protocolo; os pacientes podem estar tomando medicamentos antiepilépticos não indutores de enzimas ou não estar tomando nenhum medicamento antiepiléptico; pacientes previamente tratados com EIAED podem ser inscritos se estiverem fora do EIAED por 10 dias ou mais antes da primeira dose de MLN0128 (TAK-228)
• Os pacientes não devem ter evidências de disfunção hematológica, renal ou hepática significativa
• Os pacientes não devem ter evidência de hemorragia intracraniana significativa

• Pacientes com histórico de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo são inelegíveis:

  • Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) e procedimentos de revascularização arterial
  • Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
  • Colocação de marcapasso para controle do ritmo
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Embolia pulmonar
• Pacientes com doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa conhecida no momento da entrada no estudo são inelegíveis
• Pacientes com prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes) não são elegíveis
• Pacientes com diabetes mellitus conhecido mal controlado (definido como hemoglobina A1c [HbA1c] > 7%) não são elegíveis; indivíduos com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides são permitidos neste estudo se todas as outras inclusões/exclusões forem atendidas
• Os pacientes que iniciaram o tratamento com bisfosfonatos menos de 30 dias antes da primeira administração de MLN0128 (TAK-228) não são elegíveis; o uso concomitante de bifosfonatos só é permitido se o bisfosfonato foi iniciado pelo menos 30 dias antes da primeira administração de MLN0128 (TAK-228)
• Para coortes de dose semanal MLN0128 (TAK-228), os pacientes que tomam inibidores da bomba de prótons (IBPs) não são elegíveis, a menos que esses pacientes possam mudar para um bloqueador de histamina (H2) e/ou antiácido
• Pacientes com manifestações conhecidas de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por um motivo desconhecido que possa alterar a absorção de MLN0128 (TAK-228) não são elegíveis
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, são inelegíveis
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com este agente
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Indivíduos tomando inibidores e/ou indutores potentes de CYP3A4 e CYP2C19 devem ser considerados com cautela; tratamentos alternativos com menor probabilidade de afetar o metabolismo de MLN0128 (TAK-228), se disponíveis, devem ser considerados; se um sujeito requer tratamento com 1 ou mais dos fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4 e CYP2C19, o médico do estudo deve ser consultado