Sapanisertib prima e dopo l'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un glioblastoma o un gliosarcoma istologicamente provato che sia progressivo o ricorrente dopo radioterapia +/- chemioterapia
• - I pazienti devono avere glioblastoma o gliosarcoma misurabili, sopratentoriali con aumento del contrasto progressivo o ricorrente mediante risonanza magnetica (MRI) entro 21 giorni dall'inizio del trattamento; il paziente deve essere in grado di tollerare la risonanza magnetica
• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento per non più di 2 ricadute precedenti

• I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

  • 12 settimane dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea o mitomicina C
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA ad eccezione di bevacizumab/inibitori del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) (ad es. erlotinib, idrossiclorochina, ecc.)
  • 6 settimane da bevacizumab/inibitori VEGFR
• I pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico clinicamente indicato come determinato dai loro fornitori di cure

• I pazienti devono essere idonei alla resezione chirurgica secondo i seguenti criteri:

  • Parte 1 Pazienti: Aspettativa che il chirurgo sia in grado di asportare almeno 350 mg di tumore da tumore con captazione e almeno 350 mg da tumore senza captazione con basso rischio di indurre danno neurologico
  • Parte 2 Pazienti: Aspettativa che il chirurgo sia in grado di asportare almeno 1000 mg dal tumore potenziante e almeno 350 mg dal tumore non potenziante con basso rischio di indurre danno neurologico
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Glicemia a digiuno =< 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0%
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 × limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< limite superiore istituzionale dell'OR normale
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di praticare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni (o più, come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. USPI, RCP, ecc.]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione di barriera altamente efficace prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= cinque anni
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere
• I pazienti arruolati nella Parte 2 devono avere almeno 20 (preferibilmente 40) vetrini di tessuto tumorale archiviato da un precedente intervento chirurgico che dimostri GBM; ai pazienti arruolati nella Parte 1 non sarà richiesto di avere tessuto d'archivio
• I pazienti con diabete controllato sono ammessi allo studio; il diabete controllato è definito come < 130 ml/dL per il bene di questo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che ricevono altri agenti sperimentali non sono idonei
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN0128 (TAK-228) non sono idonei
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto un precedente trattamento con mTOR, inibitore della peptidasi 3, chinasi derivata dalla pelle (PI3) o inibitori di Akt
• I pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) non sono idonei per il trattamento in base a questo protocollo; i pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici o non assumere alcun farmaco antiepilettico; i pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di MLN0128 (TAK-228)
• I pazienti non devono avere evidenza di significativa disfunzione ematologica, renale o epatica
• I pazienti non devono avere evidenza di significativa emorragia intracranica

• I pazienti con una storia di una delle seguenti condizioni negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio non sono idonei:

  • Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA) e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
  • Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Embolia polmonare
• I pazienti con malattia cardiovascolare o polmonare attiva significativa nota al momento dell'ingresso nello studio non sono ammissibili
• I pazienti con prolungamento al basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (ad es. dimostrazione ripetuta dell'intervallo QTc > 480 millisecondi, o storia di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta) non sono idonei
• I pazienti con diabete mellito noto che è scarsamente controllato (definito come emoglobina A1c [HbA1c] > 7%) non sono idonei; i soggetti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi sono ammessi in questo studio se tutte le altre inclusioni/esclusioni sono state soddisfatte
• I pazienti che hanno iniziato il trattamento con bifosfonati meno di 30 giorni prima della prima somministrazione di MLN0128 (TAK-228) non sono idonei; l'uso concomitante di bifosfonati è consentito solo se il bifosfonato è stato iniziato almeno 30 giorni prima della prima somministrazione di MLN0128 (TAK-228)
• Per le coorti di dose settimanale MLN0128 (TAK-228), i pazienti che assumono inibitori della pompa protonica (PPI) non sono idonei a meno che questi pazienti non siano in grado di passare a un bloccante dell'istamina (H2) e/o antiacido
• I pazienti con manifestazioni note di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che potrebbe alterare l'assorbimento di MLN0128 (TAK-228) non sono idonei
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questo agente
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• I soggetti che assumono forti inibitori e/o induttori del CYP3A4 e CYP2C19 devono essere considerati con cautela; dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi che hanno meno probabilità di influenzare il metabolismo di MLN0128 (TAK-228), se disponibili; se un soggetto necessita di trattamento con 1 o più potenti inibitori e/o induttori del CYP3A4 e CYP2C19, deve essere consultato il medico dello studio