Sapanisertib før og etter kirurgi ved behandling av pasienter med tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk påvist glioblastom eller gliosarkom som er progressivt eller tilbakevendende etter strålebehandling +/- kjemoterapi
• Pasienter må ha målbar, supratentoriell kontrastforsterkende progressiv eller tilbakevendende glioblastom eller gliosarkom ved magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 21 dager etter behandlingsstart; Pasienten må tåle MR
• Pasienter kan ha hatt behandling for ikke mer enn 2 tidligere tilbakefall

• Pasienter må ha kommet seg etter alvorlig toksisitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert:

  • 12 uker fra ferdigstillelse av stråling
  • 6 uker fra en nitrosourea-kjemoterapi eller mitomycin C
  • 3 uker fra en ikke-nitrosourea kjemoterapi
  • 4 uker fra eventuelle undersøkelsesmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkjente) midler
  • 2 uker fra administrering av et ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel bortsett fra bevacizumab/vaskulære endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR)-hemmere (f.eks. erlotinib, hydroksyklorokin, etc.)
  • 6 uker fra bevacizumab/VEGFR-hemmere
• Pasienter må gjennomgå kirurgi som er klinisk indisert som bestemt av deres behandlere

• Pasienter må være kvalifisert for kirurgisk reseksjon i henhold til følgende kriterier:

  • Del 1 Pasienter: Forventning om at kirurgen er i stand til å fjerne minst 350 mg svulst fra forsterkende svulst og minst 350 mg fra ikke-forsterkende svulst med lav risiko for å indusere nevrologisk skade
  • Del 2 Pasienter: Forventning om at kirurgen er i stand til å resektere minst 1000 mg fra forsterkende svulst og minst 350 mg fra ikke-forsterkende svulst med lav risiko for å indusere nevrologisk skade
• Pasienter må ha en Karnofsky prestasjonsstatus >= 60 % (dvs. pasienten må kunne ta vare på seg selv med sporadisk hjelp fra andre)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Fastende serumglukose =< 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0 %
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< institusjonell øvre grense for normal OR
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Aktivert partiell tromboplastintid (APTT)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Pasienter skal kunne gi skriftlig informert samtykke
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart; kvinner i fertil alder og menn må gå med på å praktisere 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode, samtidig før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og gjennom 90 dager (eller lenger, som pålagt av lokal merking [f.eks. USPI, SmPC, etc.]) etter siste dose av studiemedikamentet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke svært effektiv barriereprevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Pasienter må ikke ha noen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren; Pasienter med tidligere maligniteter må være sykdomsfrie i >= fem år
• Pasienter må kunne svelge hele kapsler
• Pasienter som er registrert i del 2 må ha minst 20 (fortrinnsvis 40) lysbilder med arkivert tumorvev fra en tidligere operasjon som viser GBM; Pasienter som er registrert i del 1 vil ikke være pålagt å ha arkivvev
• Pasienter med kontrollert diabetes har tillatelse til å studere; kontrollert diabetes er definert som < 130 ml/dL av hensyn til denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler er ikke kvalifiserte
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN0128 (TAK-228) er ikke kvalifiserte
• Pasienter kan ikke ha hatt tidligere behandling med mTOR, peptidasehemmer 3, hudavledet (PI3) kinase eller Akt-hemmere
• Pasienter på enzyminduserende antiepileptika (EIAED) er ikke kvalifisert for behandling i henhold til denne protokollen; pasienter kan være på ikke-enzym-induserende anti-epileptiske legemidler eller ikke ta noen anti-epileptiske legemidler; Pasienter som tidligere er behandlet med EIAED kan bli registrert hvis de har vært av EIAED i 10 dager eller mer før den første dosen av MLN0128 (TAK-228)
• Pasienter må ikke ha tegn på signifikant hematologisk, nyre- eller leverdysfunksjon
• Pasienter må ikke ha tegn på betydelig intrakraniell blødning

• Pasienter med en historie med noen av følgende i løpet av de siste 6 månedene før studiestart er ikke kvalifisert:

  • Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA) og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
  • Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) hjertesvikt klasse III eller IV
  • Lungeemboli
• Pasienter med kjent betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom på tidspunktet for studiestart er ikke kvalifisert
• Pasienter med baseline-forlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes) er ikke kvalifiserte
• Pasienter med kjent diabetes mellitus som er dårlig kontrollert (definert som hemoglobin A1c [HbA1c] > 7%) er ikke kvalifisert; personer med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon er tillatt i denne studien dersom all annen inkludering/eksklusjon er oppfylt
• Pasienter som har startet behandling med bisfosfonater mindre enn 30 dager før første administrasjon av MLN0128 (TAK-228) er ikke kvalifisert; Samtidig bruk av bisfosfonater er kun tillatt hvis bisfosfonatet ble initiert minst 30 dager før første administrasjon av MLN0128 (TAK-228)
• For ukentlige MLN0128 (TAK-228) dosekohorter er pasienter som tar protonpumpehemmere (PPI) ikke kvalifiserte med mindre disse pasientene er i stand til å bytte til en histamin (H2) blokker og/eller syrenøytraliserende middel.
• Pasienter med kjente manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av MLN0128 (TAK-228) er ikke kvalifiserte
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravene, er ikke kvalifiserte
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren behandles med dette middelet
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Personer som tar sterke CYP3A4- og CYP2C19-hemmere og/eller induktorer bør vurderes med forsiktighet; alternative behandlinger som er mindre sannsynlig å påvirke MLN0128 (TAK-228) metabolisme, hvis tilgjengelig, bør vurderes; hvis en forsøksperson trenger behandling med 1 eller flere av de sterke CYP3A4- og CYP2C19-hemmere og/eller induktorer, bør studielegen konsulteres