Sapanisertib avant et après la chirurgie dans le traitement des patients atteints de glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un glioblastome ou un gliosarcome histologiquement prouvé qui est progressif ou récurrent après radiothérapie +/- chimiothérapie
• Les patients doivent avoir un glioblastome ou un gliosarcome progressif ou récurrent mesurable, supratentoriel, augmentant le contraste, par imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 21 jours suivant le début du traitement ; le patient doit être capable de tolérer les IRM
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement pour pas plus de 2 rechutes antérieures

• Les patients doivent avoir récupéré d'une toxicité sévère d'un traitement antérieur ; les intervalles suivants des traitements précédents sont requis pour être éligible :

  • 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie
  • 6 semaines après une chimiothérapie nitrosourée ou mitomycine C
  • 3 semaines à partir d'une chimiothérapie sans nitrosourée
  • 4 semaines à partir de tout agent expérimental (non approuvé par la Food and Drug Administration [FDA])
  • 2 semaines à compter de l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA, à l'exception du bevacizumab/inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) (par exemple, erlotinib, hydroxychloroquine, etc.)
  • 6 semaines à partir des inhibiteurs du bevacizumab/VEGFR
• Les patients doivent subir une intervention chirurgicale cliniquement indiquée, telle que déterminée par leurs prestataires de soins

• Les patients doivent être éligibles à une résection chirurgicale selon les critères suivants :

  • Patients de la partie 1 : s'attendre à ce que le chirurgien soit capable de réséquer au moins 350 mg de tumeur d'une tumeur rehaussée et au moins 350 mg d'une tumeur non rehaussée avec un faible risque d'induire une lésion neurologique
  • Partie 2 Patients : attente que le chirurgien soit capable de réséquer au moins 1000 mg d'une tumeur rehaussée et au moins 350 mg d'une tumeur non rehaussée avec un faible risque d'induire une lésion neurologique
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky >= 60 % (c'est-à-dire que le patient doit être capable de prendre soin de lui-même avec l'aide occasionnelle d'autres personnes)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Glycémie à jeun =< 130 MG/DL
• HbA1c =< 7,0 %
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< limite supérieure institutionnelle de la normale OU
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Temps de thromboplastine partielle activée (APTT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée à l'étude ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode supplémentaire efficace (barrière), en même temps, avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 90 jours (ou plus, comme l'exige l'étiquetage local [par ex. USPI, SmPC, etc.]) après la dernière dose du médicament à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception barrière hautement efficace avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les patients ne doivent avoir aucune tumeur maligne concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie traité curativement ; les patients ayant des antécédents de malignité doivent être sans maladie depuis> = cinq ans
• Les patients doivent pouvoir avaler des gélules entières
• Les patients inscrits à la partie 2 doivent avoir au moins 20 (de préférence 40) lames de tissu tumoral d'archives d'une chirurgie antérieure démontrant un GBM ; les patients inscrits à la partie 1 ne seront pas tenus d'avoir des tissus d'archives
• Les patients atteints de diabète contrôlé sont autorisés à étudier ; le diabète contrôlé est défini comme < 130 ml/dL pour les besoins de cette étude

Critère d'exclusion:

• Les patients recevant d'autres agents expérimentaux ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN0128 (TAK-228) ne sont pas éligibles
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de traitement antérieur par mTOR, inhibiteur de peptidase 3, kinase dérivée de la peau (PI3) ou inhibiteurs d'Akt
• Les patients sous médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) ne sont pas éligibles au traitement selon ce protocole ; les patients peuvent prendre des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques ou ne pas prendre de médicaments antiépileptiques ; les patients précédemment traités avec EIAED peuvent être inscrits s'ils ont été hors de l'EIAED pendant 10 jours ou plus avant la première dose de MLN0128 (TAK-228)
• Les patients ne doivent présenter aucun signe de dysfonctionnement hématologique, rénal ou hépatique significatif
• Les patients ne doivent pas présenter de signes d'hémorragie intracrânienne importante

• Les patients ayant des antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée dans l'étude ne sont pas éligibles :

  • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire (AIT) et procédures de revascularisation artérielle
  • Nécessité d'une assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'une arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
  • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Embolie pulmonaire
• Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active significative connue au moment de l'entrée à l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients présentant un allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 ms, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes) ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de diabète sucré mal contrôlé (défini comme une hémoglobine A1c [HbA1c] > 7 %) ne sont pas éligibles ; les sujets ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont autorisés dans cette étude si toutes les autres inclusions/exclusions ont été remplies
• Les patients qui ont commencé un traitement par bisphosphonates moins de 30 jours avant la première administration de MLN0128 (TAK-228) ne sont pas éligibles ; l'utilisation simultanée de bisphosphonates n'est autorisée que si le bisphosphonate a été initié au moins 30 jours avant la première administration de MLN0128 (TAK-228)
• Pour les cohortes de doses hebdomadaires de MLN0128 (TAK-228), les patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ne sont pas éligibles, sauf si ces patients sont capables de passer à un antihistaminique (H2) et/ou un antiacide
• Les patients présentant des manifestations connues de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie gastro-intestinale ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de MLN0128 (TAK-228) ne sont pas éligibles
• Les patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, ne sont pas éligibles
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec cet agent
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Les sujets prenant des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2C19 doivent être considérés avec prudence ; les traitements alternatifs moins susceptibles d'affecter le métabolisme du MLN0128 (TAK-228), s'ils sont disponibles, doivent être envisagés ; si un sujet nécessite un traitement avec 1 ou plusieurs des inhibiteurs et/ou inducteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2C19, le médecin de l'étude doit être consulté